Ламивудин таблетки инструкция

Дата утверждения: 20 февраля 2007 года
Дата пересмотра: 20 июня 2013 г.
Дата редактирования: 9 декабря 2014 г.

 Ламивудин таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Название препарата]
Общее название.
Таблетки ламивудина
Торговое название
EPIVIRÒ
ЭПИВИРТ (3TCÒ)
Английское название: Lamivudine Tablets
Ханьюй пиньинь: Ламифудин пиань
Ингредиенты
Ингредиенты
Химическое название: (2R,cis)-4-амино-1-[2-гидроксиметил-5-(1,3-оксатиоланил)]-1H-пиримидин-2-он
Химическая структурная формула.

 
 
 
 
 
 
 Молекулярная формула: C8H11N3O3S
Молекулярная масса: 229,26
Свойства
Этот продукт представляет собой серую ромбовидную таблетку с пленочным покрытием и гравировкой «GX EJ7» на одной стороне.
Показания к применению
Этот препарат используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и детей с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Спецификация
300 мг
Дозировка]
Первоначальное лечение пациентов должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Epidermolysis bullosa можно принимать с пищей или самостоятельно.
Для обеспечения дозировки таблетки следует глотать целиком и не измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетки, могут принимать пероральный раствор ламивудина или таблетки можно измельчить, добавить в небольшое количество полутвердой пищи или жидкости и сразу же принять вместе с ней (см. [Фармакокинетика]).
Взрослые, подростки и дети (вес ≥ 25 кг).
Рекомендуемая доза составляет 300 мг ламивудина в день. По желанию можно принимать 150 мг дважды в день или 300 мг один раз в день. (См. [Меры предосторожности]). Таблетки 300 мг показаны только для однократного ежедневного приема.
Если пациент переходит с двухразового на одноразовое ежедневное дозирование, таблетки 300 мг следует принимать один раз в день рано утром следующего дня после таблеток 150 мг, принимаемых дважды в день. Если пациент переходит с приема препарата два раза в день на прием препарата один раз в день вечером, можно принять 150 мг таблеток один раз утром, а затем 300 мг таблеток вечером. Если пациент желает перейти с однократного приема препарата в день на двухразовый, ему следует принять достаточную терапевтическую дозу в тот же день и перейти на прием 150 мг таблеток дважды в день утром следующего дня.
Дети (в возрасте от 3 месяцев и весом <25 кг).
Поскольку точная доза для введения препарата не предоставляется по рецепту, рекомендуется назначать дозу в соответствии с весовым диапазоном. В зависимости от возраста и веса ребенка можно выбрать таблетки 150 мг и раствор ламивудина для приема внутрь.
Дети в возрасте до 3 месяцев.
Имеется мало данных для определения конкретной рекомендуемой дозы для этой группы пациентов (см. [Фармакокинетика]).

 
 Почечная недостаточность.
Клиренс ламивудина снижается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, что приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме (AUC). Поэтому доза ламивудина должна быть снижена у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, по методу, приведенному в таблице ниже.
Рекомендации по дозировке — взрослые, подростки и дети весом ³ 25 кг.
Клиренс креатинина (мл/мин) Первая доза Поддерживающая доза 30 до < 50150 мг (15 мл) 150 мг (15 мл) один раз в день 15 до < 30150 мг (15 мл) 100 мг (10 мл) один раз в день 5 до < 15150 мг (15 мл) 50 мг (5 мл) один раз в день менее 550 мг (5 мл) 25 мг (2,5 мл) один раз в день
 
 Нет достаточной информации о применении ламивудина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью. Учитывая, что клиренс ламивудина у детей и взрослых примерно одинаков, уменьшите дозу препарата на тот же процент для педиатрических пациентов с почечной недостаточностью.
Рекомендации по дозировке — Дети в возрасте ≥ 3 месяцев и весом менее 25 кг.

 Клиренс креатинина (мл/мин) первая доза поддерживающая доза 30 до <504 мг/кг4 мг/кг один раз в день 15 до <304 мг/кг2,6 мг/кг один раз в день 5 до <154 мг/кг1,3 мг/кг один раз в день менее 51,3 мг/кг0,7 мг/кг один раз в день
 Поражение печени.
Данные, полученные от пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, свидетельствуют о том, что печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Исходя из этих данных, коррекция дозы для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не требуется, если она не сопровождается нарушением функции почек.

 Неблагоприятные реакции]
Во время лечения ВИЧ-инфекции ламивудином отдельно и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами были зарегистрированы следующие события. В отношении некоторых из этих событий было неясно, были ли они связаны с лекарственными препаратами или были обусловлены первичным процессом заболевания.
Нежелательные явления, которые потенциально связаны с лечением, описаны ниже, отдельно по системам организма, классам органов и частоте возникновения.
Условные выражения для классификации побочных реакций следующие: очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), необычные (>1/1 000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).

 Гематологические симптомы и симптомы лимфатической системы
Необычные: нейтропения (иногда тяжелая), анемия, тромбоцитопения
Очень редкая/чистая эритроцитарная апластическая анемия.

 Нарушения обмена веществ и питания
Общие: гиперлактатемия.
Редко/молочный ацидоз (см. [Меры предосторожности]).
Перераспределение/накопление жира в организме (см. [Меры предосторожности]). На это событие влияет множество факторов, включая совместный прием со специфическими антиретровирусными препаратами.

 Нервная система
Общие:Головная боль, бессонница.
Крайне редко: периферическая нейропатия (но неясна причинно-следственная связь с лечением) или сенсорные аномалии.

 Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Общие: кашель, назальные симптомы

 Желудочно-кишечный тракт
Общие/ тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диарея.
Редко: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, сообщалось о панкреатите (но причинная связь с лечением не установлена).

 Гепатобилиарная система
Нередко: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).
Редко: гепатит.

 Кожа и подкожная клетчатка
Общие: сыпь, выпадение волос.

 Мышечные, костные и суставные ткани
Общие: артралгия, мышечная дисфункция.
Редко: рабдомиолиз.

 Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Общие: усталость, недомогание, лихорадка.

 Комбинированная АРВ-терапия может быть связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактидемия (см. [Меры предосторожности]).
ВИЧ-инфицированные пациенты с тяжелым иммунодефицитом подвержены риску усиления воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции после начала лечения антиретровирусными препаратами (CART) (см. [Меры предосторожности]).
Имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART), частота которых неизвестна (см. [Меры предосторожности]).
База данных по безопасности, подтверждающая применение ламивудина один раз в день у педиатрических пациентов, получена в ходе исследования ARROW (COL105677), в котором 669 педиатрических пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимали абакавир и ламивудин один или два раза в день (см. [Клинические исследования]). У педиатрических пациентов, получавших препарат в дозировке один или два раза в день, не было других проблем с безопасностью по сравнению со взрослыми.
Противопоказания]
Препарат Epidermolysis bullosa противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину или любому из компонентов препаратов ламивудина.
Меры предосторожности]
Не рекомендуется проводить лечение только эпидермолизом буллезным Ò.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что текущая антиретровирусная терапия, включая ЭпивирÒ, не доказала, что предотвращает риск передачи ВИЧ через половой контакт или заражение через кровь. Необходимо продолжать проводить соответствующую профилактику.
.
У пациентов, получающих Эпидавир® или любую другую АРВ-терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Нарушение функции почек: У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме (AUC) повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому доза препарата должна быть скорректирована (см. [Дозировка]).
Панкреатит: сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших лечение препаратом Epidermolysis bullosa Ò. Однако неясно, были ли эти случаи вызваны АРВ-терапией или основным заболеванием ВИЧ. Следует рассмотреть возможность развития панкреатита и прекратить прием препарата Epidermolysis bullosa, как только у пациента появятся клинические признаки, симптомы или аномальные лабораторные анализы во время приема препарата.
Молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные случаи, при применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации (включая ламивудин). Большинство этих случаев было у женщин.
Клинические признаки, указывающие на молочнокислый ацидоз, включают общую слабость, анорексию и внезапную потерю веса неизвестного происхождения, желудочно-кишечные симптомы и респираторные симптомы (одышка и затрудненное дыхание).
Следует соблюдать осторожность при приеме этого продукта, особенно пациентам с факторами риска развития заболеваний печени. Откажитесь от ламивудина при наличии любых клинических или лабораторных данных, указывающих на молочнокислый ацидоз с гепатитом или без него (включая гепатомегалию, стеатоз, даже при отсутствии значительного повышения трансаминаз).
Митохондриальная дисфункция: исследования in vitro и in vivo показали, что нуклеозиды и аналоги нуклеозидов могут вызывать различную степень повреждения митохондрий. У ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или после рождения воздействию нуклеозидных аналогов, отмечалась дисфункция митохондрий. Основные побочные явления, о которых сообщалось, включают гематологические отклонения (анемия, нейтропения) и метаболические отклонения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события обычно носят преходящий характер. Сообщалось о некоторых неврологических отклонениях с поздним началом (гипертония, судороги, поведенческие отклонения). Являются ли эти неврологические отклонения преходящими или постоянными, неизвестно. Дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов и нуклеозидных аналогов (даже если они ВИЧ-отрицательные), должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением, а при наличии сопутствующих признаков и симптомов должны быть тщательно обследованы на возможность митохондриальной дисфункции. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию АРВ-терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Липиды и глюкоза крови: уровень липидов и глюкозы крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Борьба с заболеваниями и изменение образа жизни могут быть способствующими факторами. Следует рассмотреть возможность измерения липидов и глюкозы. Липидные аномалии следует лечить соответствующим образом в клинических условиях.
Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита В: Клинические испытания и постмаркетинговое применение ламивудина показали наличие признаков рецидива гепатита у некоторых пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В (HBV), как клинически, так и по результатам лабораторных анализов, после прекращения приема ламивудина. Это состояние может иметь более серьезные неблагоприятные последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Регулярный мониторинг функции печени и маркеров репликации HBV должен быть рассмотрен у пациентов с коинфекцией HBV, если они прекращают прием препарата Epidermolysis bullosaÒ.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомную или остаточную оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелым клиническим состояниям или ухудшению симптомов после начала лечения антиретровирусными препаратами (CART). Как правило, эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала лечения АРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, системные и/или очаговые микобактериальные инфекции и иерсиниозная пневмония (PCP). Появление любых симптомов воспаления должно быть немедленно оценено и при необходимости назначено лечение. Сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса, дерматомиозит и синдром Гийена-Барре) в контексте восстановления иммунитета; однако время возникновения эпизодов не определено, они могут возникать через несколько месяцев после лечения, а иногда могут быть атипичными по проявлению.
Болезни печени: Если ламивудин используется для лечения смешанной инфекции ВИЧ и хронического гепатита В, информацию о ламивудине для лечения хронического гепатита В можно найти в брошюре HerceptinÒ.
Существует повышенный риск серьезных и потенциально смертельных печеночных нежелательных явлений у пациентов с хронической коинфекцией гепатита В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Если пациенты с гепатитом В или С принимают комбинированную АРВ-терапию, обратитесь к соответствующей информации о препарате для этих лекарств.
Если ламивудин отменяется у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, то необходимо регулярно проверять функцию печени и следить за маркерами репликации ВГВ, поскольку прекращение приема ламивудина может привести к резкому обострению гепатита.
У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени (включая хронический активный гепатит) увеличивается частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и они должны находиться под наблюдением в соответствии с обычными местными стандартами лечения. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у этих пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Остеонекроз: Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART), и этиология обычно считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если у них появляются боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.
Особые группы пациентов
Дети
В клинических исследованиях у детей, получавших раствор ламивудина для приема внутрь в комбинации с другими АРВ-препаратами для приема внутрь в любое время, наблюдались более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови и более частое развитие вирусной резистентности по сравнению с детьми, получавшими таблетки (см. раздел «Клинические исследования» и «Фармакокинетика»).
Совместное назначение ламивудина с другими пероральными АРВ-препаратами для лечения ВИЧ-инфекции следует использовать только в том случае, если терапевтическая польза перевешивает потенциальные риски, включая низкую вирусологическую супрессию.

Влияние на суждения, вождение или познание
Исследования влияния ламивудина на вождение автомобиля и механическое управление не проводились.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность.
Исследования репродуктивной функции животных не показали тератогенного действия ламивудина, и препарат не влияет на фертильность у самцов и самок.
В реестре антиретровирусных препаратов для беременных проводилась оценка ламивудина у 11 000 беременных и послеродовых женщин. Данные о людях, полученные из Регистра АРВ-беременности, не показали более высокого риска основных врожденных пороков развития, вызванных приемом ламивудина, по сравнению с фоновой частотой (см. [Клинические исследования]). Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, и безопасность применения ламивудина во время беременности не установлена.
Исследования на людях подтвердили способность ламивудина проникать через плаценту. Применение ламивудина во время беременности следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски. Хотя результаты исследований на животных не всегда предсказывают реакцию человека, результаты исследований на кроликах свидетельствуют о потенциальном риске ранней эмбриональной гибели.
Сообщалось об умеренном преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови у новорожденных и младенцев, подвергшихся внутриутробному и постнатальному воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), возможно, вследствие митохондриальной дисфункции. Клиническое значение преходящего повышения лактата в сыворотке крови неизвестно. Задержка развития, судороги и другие неврологические нарушения также отмечались крайне редко. Однако причинно-следственная связь между этими событиями и внутриутробным или постнатальным воздействием НРТИ не установлена. Эти результаты не влияют на текущие рекомендации, связанные с использованием АРВ-препаратов у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Грудное вскармливание.
Пероральный ламивудин выводится через грудное молоко, которое содержит такую же концентрацию препарата, как и сыворотка. Поскольку и ламивудин, и вирус могут проникать в грудное молоко, матерям, принимающим EpidavirÒ, рекомендуется не кормить грудью своих детей. Чтобы избежать передачи ВИЧ
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется ни в коем случае не кормить своих младенцев грудью.
В исследованиях с многократными пероральными дозами ламивудина 150 мг дважды в день (в сочетании с 300 мг зидовудина дважды в день) или 300 мг дважды в день, ламивудин выделялся в человеческое молоко в концентрациях (0,5-8,2 мкг/мл), сходных с концентрациями в сыворотке. В других исследованиях с многократным приемом 150 мг ламивудина (в сочетании с 300 мг зидовудина или диклазидаÒ или триптана) соотношение концентраций ламивудина в молоке и материнской плазме колебалось от 0,6 до 3,3. Средняя концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев колебалась от 18 до 28 нг/мл, но в одном из этих исследований не была обнаружена (чувствительность анализа 7 нг/мл). Внутриклеточные уровни трифосфата ламивудина (активного метаболита ламивудина) у кормящих младенцев не измерялись, поэтому клиническая значимость сывороточных концентраций материнского препарата, измеренных у младенцев, неизвестна.

 Использование в педиатрии]
См. раздел [Дозировка].
См. раздел [Дозировка].
Для использования у пожилых людей
Дозировку для взрослых см. в разделе [Дозировка].
Лекарственное взаимодействие
Ламивудин вряд ли будет взаимодействовать с другими препаратами из-за низкого метаболизма, низкой степени связывания с белками плазмы и почти полного почечного клиренса.
Было замечено, что когда зидовудин сочетается с ламивудином, Cmax зидовудина
была умеренно повышена (28%), но уровень общей экспозиции (AUC) существенно не изменился. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Следует учитывать возможность взаимодействия между ламивудином и другими сопутствующими препаратами, особенно препаратами, основной путь клиренса которых проходит через систему транспорта органических катионов (например, меперидин) при активном выделении в почках.
Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично очищались по этому механизму, и взаимодействия с ламивудином не было показано. Аналоги нуклеозидов (например, дезоксиниваленозин), как и зидовудин, не очищаются по этому механизму и вряд ли будут взаимодействовать с ламивудином.
Совместное назначение меперидина/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг, в котором компонент меперидин увеличивает воздействие ламивудина на 40%, не взаимодействует с компонентом сульфаметоксазола. Однако нет необходимости корректировать дозировку ламивудина, если у пациента не нарушена функция почек (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Ламивудин не влияет на фармакокинетику меперидина или сульфаметоксазола. При необходимости сопутствующего применения этих препаратов пациент должен находиться под клиническим наблюдением. Взаимодействие между ламивудином и более высокими дозами ко-тримоксазола при лечении иерсиниозной пневмонии (PCP) и токсоплазмоза не изучалось.
В метаболизме ламивудина не участвует CYP3A, поэтому взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися в этой системе (например, ингибиторами протеазы), маловероятно.
До получения дополнительной информации не рекомендуется сочетать ламивудин с внутривенным ганцикловиром или фосфонатами.
Когда ламивудин сочетается с зальцитабином, ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Поэтому ламивудин не рекомендуется использовать в комбинации с зальцитабином.
В комбинации с эмтрицитабином ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизмы вирусной резистентности ламивудина и эмтрицитабина обусловлены мутациями в одном и том же локусе вирусной обратной транскриптазы (M184V), поэтому эффективность этих препаратов может быть ограничена при их совместном применении. Поэтому комбинация ламивудина с эмтрицитабином или эмтрицитабин-содержащей комбинацией не рекомендуется.
Передозировка]
В острых исследованиях на животных ламивудин в очень высоких дозах не вызывал органной токсичности. Исследования последствий острой передозировки ламивудина у людей немногочисленны. Судя по имеющимся данным, пациенты выздоравливали, и смертельных случаев не было. В описанных выше случаях передозировки у пациентов не наблюдалось специфических признаков или симптомов.
В случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением и, при необходимости, получать обычную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализируется, гемодиализ может быть использован для лечения передозировки препарата, хотя исследования в этой области не проводились.
[Клинические испытания].
Рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование, сравнивающее режимы дозирования абакавира и ламивудина один раз в день и два раза в день, было проведено среди ВИЧ-инфицированных педиатрических пациентов. 1206 педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет были включены в исследование ARROW (COL105677) и дозировались в соответствии с рекомендациями по дозированию, основанными на весе, в руководстве ВОЗ по лечению (Infants and Children with HIV Infection). Антиретровирусная терапия, 2006). После 36 недель лечения по схеме, содержащей абакавир и ламивудин дважды в день, 669 человек, отвечающих критериям, были рандомизированы для продолжения лечения по схеме дважды в день в течение как минимум 96 недель или для перехода на схему один раз в день. Сводные результаты приведены в следующей таблице.
Вирусологический ответ, основанный на уровне РНК ВИЧ-1 в плазме крови менее 80 копий/мл на 48-й и 96-й неделях рандомизированного сравнительного исследования ARROW с применением схем лечения абакавиром и ламивудином один и два раза в день (обсервационный анализ)

 Дважды в день
N (%) Один раз в день
N (%) Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 0 неделе (после ≥36 недель лечения)<80 с/мл250/331 (76) 237/335 (71) Разница в риске (один раз в день — два раза в день) -4,8% (95% ДИ -11,5% до +1,9%), p=0,16 Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48 неделе <80 c /мл242/331 (73) 236/330 (72) Разница в риске (один раз в день-два раза в день) -1,6% (95% ДИ -8,4% до +5,2%), p=0,65 96-я неделя Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови <80 с/мл234/326 (72) 230/331 (69) Разница в риске (один раз в день-два раза в день) -2,3% (95% ДИ -8,4% до +5,2%), p=0,65 96-я неделя Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови <80 с/мл234/326 (72) 230/331 (69) Разница в риске (один раз в день-два раза в день) дважды в день) -2,3% (95% ДИ -9,3% до +4,7%), p=0,52 
 Используя РНК ВИЧ<80с/мл на 48-й неделе (первичная конечная точка) и 96-й неделе (вторичная конечная точка) и все другие пороговые значения (<200с/мл, <400с/мл, <1000с/мл) в качестве показателей, группа, принимавшая абакавир/ламивудин один раз в день, не уступала группе, принимавшей препарат дважды в день, на основании предварительно определенного порога неполноценности -12%. группа дозирования. Анализ подгрупп на предмет неоднородности между группами с однократным и двукратным ежедневным приемом препарата не выявил существенного влияния пола, возраста или вирусной нагрузки при рандомизации. Выводы, сделанные на основе любого из анализов, подтверждают отсутствие неперспективности.
При рандомизации для приема препарата один раз в день или два раза в день (неделя 0) подавление вирусной нагрузки было выше у пациентов, получавших таблетки, чем у пациентов, получавших раствор для приема внутрь в любое время. Эти различия наблюдались во всех возрастных группах исследования, и разница в показателях подавления между таблетками и пероральным раствором сохранялась в группе однократного ежедневного приема до 96-й недели.
Доля субъектов с РНК ВИЧ в плазме крови <80 копий/мл в рандомизированном сравнительном испытании ARROW схем лечения абакавиром и ламивудином, принимаемых один и два раза в день: анализ подгрупп препаратов
 Дважды в день
РНК ВИЧ-1 в плазме крови <80 с/мл: n/N (%) один раз в день
РНК ВИЧ-1 в плазме крови <80 с/мл: n/N (%) Неделя 0
(после 36 недель лечения) Любой режим дозирования раствора для приема внутрь в любое время 14/26 (54) 15/30 (50) Все режимы дозирования таблеток в течение 236/305 (77) 222/305 (73) 96 недель Любой режим дозирования раствора для приема внутрь в любое время 13/26 (50) 17/30 (57) Все режимы дозирования таблеток в течение 221/300 (74) 213/301 (73) 96 недель Любой режим дозирования раствора для приема внутрь в любое время 13/26 (50) 17/30 (57) Все режимы дозирования таблеток в течение 221/ 300 (74) 213/301 (71) 
 Анализ генотипической резистентности проводился на образцах с плазменной РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл. У пациентов, получавших пероральный раствор ламивудина в сочетании с другими пероральными АРВ-препаратами, было выявлено больше случаев резистентности, чем у пациентов, получавших ту же дозу в таблетках. Это согласуется с более низкими показателями противовирусной супрессии, наблюдаемыми у этих пациентов.
Регистр АРВ-терапии при беременности получил более 11 000 сообщений о выживании плода после воздействия ламивудина во время беременности. Из них 4 200 человек подверглись воздействию в первом триместре и более 6 900 — в середине/конце беременности, из которых было зарегистрировано 135 и 198 врожденных дефектов соответственно. Частота возникновения дефектов составила 3,2% (95% ДИ) для пациенток, подвергшихся воздействию в первом триместре (2,6, 3,7%) и 2,8% (2,4, 3,2%) для тех, кто подвергся воздействию во втором/конечном триместре. Фоновая частота врожденных пороков развития среди беременных женщин в контрольной популяции составила 2,7%. Информация из Регистра беременности антиретровирусных препаратов не показала более высокого риска основных врожденных пороков развития, вызванных приемом ламивудина, по сравнению с фоновой частотой.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Ламивудин — нуклеозидный аналог, оказывающий ингибирующее действие на ВИЧ и ВГВ. Ламивудин метаболизируется внутриклеточно до ламивудин-5′-трифосфата, основной способ действия которого — терминатор цепи во время обратной транскрипции вируса. Эти трифосфаты избирательно подавляют репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также ингибируют устойчивый к зидовудину ВИЧ. Исследования in vitro не выявили антагонистических эффектов ламивудина с другими антиретровирусными препаратами.
Устойчивость ВИЧ-1 к ламивудину проявляется мутацией M184V в аминокислоте, прилегающей к активному сайту вирусной обратной транскриптазы (ОТ). Вариант M184V демонстрирует низкую восприимчивость к ламивудину и низкую способность к вирусной репликации в анализах in vitro. Эксперименты in vitro показали, что изоляты резистентных к зидовудину вирусов при устойчивости к ламивудину снова становятся чувствительными к зидовудину, однако клиническая значимость этого вывода не установлена.
Перекрестная устойчивость к обратной транскриптазе M184V ограничена антиретровирусными нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин и ставудин сохраняют противовирусную активность в отношении ВИЧ-1, устойчивого к ламивудину. Абакавир сохраняет противовирусную активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1, содержащего только вариант M184V, у которого почти в четыре раза снижена восприимчивость к дезоксиметилдезоксиинозину и зальцитабину, однако клиническое значение этого результата неизвестно. Анализы восприимчивости in vitro не были стандартизированы, и результаты варьируются в зависимости от методологических факторов.
В анализах in vitro ламивудин оказался менее токсичным для лимфоцитов периферической крови, лимфоцитов и линий моноцитов-макрофагов, созданных in vitro, и различных типов прогениторных клеток костного мозга.
В клинических испытаниях совместное назначение ламивудина с зидовудином снижало вирусную нагрузку ВИЧ-1 и увеличивало количество клеток CD4. Данные по конечным клиническим точкам свидетельствуют о том, что ламивудин значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертности при использовании в комбинации с зидовудином или с зидовудин-содержащими схемами.
Чувствительность изолятов ВИЧ к ламивудину in vitro была снижена у пациентов, принимавших ламивудин.
Клинические исследования показали, что совместное назначение ламивудина с зидовудином у лиц, не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину изолятов.
Ламивудин широко используется в комбинации с другими АРВ-препаратами того же типа (нуклеозидные АРВ-препараты) или другого типа (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные АРВ-препараты).
Данные клинических исследований педиатрических пациентов, получающих ламивудин в комбинации с другими АРВ-препаратами (абакавир, невирапин/эпивирин или зидовудин), свидетельствуют о том, что характеристики резистентности (включая тип и частоту вирусных мутаций) у педиатрических пациентов такие же, как и у взрослых.
В клинических исследованиях частота возникновения вирусной резистентности была выше у детей, получавших комбинацию перорального раствора ламивудина и других антиретровирусных пероральных растворов, чем у детей, принимавших таблетки (см. [Клинические исследования] и [Фармакокинетика]).
Многолекарственная комбинированная противовирусная терапия, содержащая ламивудин, показала свою эффективность как у пациентов, получающих первичную антиретровирусную терапию, так и у пациентов, несущих мутантный вирус M184V.
Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ к ламивудину in vitro и клиническим ответом на лечение еще предстоит изучить.

 Токсикологические исследования
В исследованиях токсичности ламивудина на животных при высоких дозах не наблюдалось токсических реакций со стороны жизненно важных органов. При самых высоких уровнях доз наблюдалось слабое воздействие на параметры функции печени и почек (иногда с уменьшением веса печени). Из клинически значимых эффектов были отмечены снижение количества эритроцитов и нейтропения.
В бактериальных тестах ламивудин не был мутагенным. Однако, как и многие другие нуклеозидные аналоги, он проявил этот эффект в цитогенетическом анализе in vitro и в анализе лимфомы мыши. Ламивудин не был генотоксичен у животных при концентрациях в плазме в 40-50 раз выше ожидаемых клинических уровней в плазме. Поскольку мутагенный эффект ламивудина in vitro не был продемонстрирован в тестах in vivo, в целом считается, что ламивудин не представляет риска генотоксичности у пациентов, получающих лечение.
Результаты долгосрочных исследований канцерогенности на крысах и мышах показали, что ламивудин не обладает канцерогенным потенциалом, актуальным для человека.

 [Фармакокинетика].
Абсорбция.
Ламивудин хорошо всасывается через желудочно-кишечный тракт, и биодоступность перорального ламивудина у взрослых обычно составляет 80%-85%. После перорального приема среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) в сыворотке крови (tmax) составляет приблизительно один час. В терапевтических дозах (т.е. 4 мг/кг/день в 2 приема с разницей в 12 часов), Cmax
составляла 1,5-1,9 мг/мл.
Таблетки ламивудина 150 мг по сравнению с таблетками 300 мг показали значительную разницу в AUC0-∞, Cmax
и Tmax
Для таблеток ламивудина 150 мг и 300 мг наблюдалась биоэквивалентность в зависимости от дозы в отношении AUC0-∞, Cmax и Tmax. У взрослых прием таблеток был эквивалентен пероральному раствору по показателям AUC0-∞ и Cmax.
Одновременный прием ламивудина с пищей привел к увеличению tmax
продолжительное время и Cmax
была снижена (на 47%). Однако на всасывание ламивудина это не влияет (по данным AUC).
При совместном применении с зидовудином экспозиция зидовудина увеличилась на 13%, а пиковая концентрация в плазме увеличилась на 28%. Учитывая, что это не имеет значения для безопасности пациента, корректировка дозы не требуется.

Различия в усвоении наблюдались между взрослыми и детьми.
Распространение.
Средний объем распределения ламивудина, полученный в результате внутривенных исследований, составил 1,3 л/кг. Наблюдаемый период полувыведения составил 5-7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг и преимущественно очищается почечной системой транспорта органических катионов (> 70%). Небольшая часть (менее 10%) метаболизируется печенью.
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз, с низким связыванием с основным белком плазмы альбумином (<16%-36% связывания с альбумином в исследованиях in vitro).
Меньшие данные свидетельствуют о том, что ламивудин может проникать в центральную нервную систему и попадать в спинномозговую жидкость (СЖ). Среднее соотношение концентрации ламивудина в ЦСЖ и сыворотке крови через 2-4 часа после перорального приема ламивудина составляет приблизительно 0,12. Точное количество ламивудина, поступающего в ЦНС, или связь с какими-либо клиническими эффектами неизвестны.

 Метаболизм.
Активная часть препарата, внутриклеточный трифосфат ламивудина, имеет более длительный период полураспада (16-19 часов), чем период полураспада ламивудина в плазме (5-7 часов). В клиническом исследовании с участием 60 взрослых здоровых людей фармакокинетика внутриклеточного трифосфата в устойчивом состоянии была эквивалентной между таблетками 300 мг один раз в день и таблетками 150 мг два раза в день с точки зрения AUC0-24 и Cmax.
Ламивудин выводится из организма преимущественно в виде прототипа путем почечной экскреции. Препараты, требующие метаболизма in vivo, имеют небольшой потенциал взаимодействия с ламивудином из-за его незначительного печеночного метаболизма (5-10%) и низкого связывания с белками плазмы.

 Выделение.

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью показали, что на клиренс ламивудина влияет почечная недостаточность. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин рекомендуемую дозировку см. в разделе [ДОЗИРОВКА]. Взаимодействие с мепробаматом, одним из компонентов котримоксазола, увеличивает воздействие ламивудина на 40% в терапевтических дозах. Для этого не требуется корректировка дозы, если у пациента нет почечной недостаточности (см. [Лекарственное взаимодействие] и [Дозировка]). Пациенты с нарушением функции почек должны с осторожностью относиться к одновременному применению котримоксазола и ламивудина.

 Педиатрическая фармакокинетика.
Абсолютная биодоступность ламивудина (приблизительно 58%-66%) ниже и более изменчива у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет. У детей AUC и Cmax ламивудина в плазме выше после совместного приема таблеток и других АРВ-препаратов, чем после совместного приема растворов для приема внутрь и других АРВ-препаратов. Экспозиция ламивудина в плазме у детей, получающих пероральный раствор ламивудина в рекомендуемой дозе, может достигать диапазона значений, наблюдаемых у взрослых. У детей, получающих таблетки ламивудина в рекомендуемой дозе, экспозиция ламивудина в плазме выше, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, из-за более высокой дозы (мг/кг), вводимой в таблетках, и более высокой биодоступности таблеток (см. [Дозировка]). Фармакокинетические исследования у детей, получающих пероральный раствор и таблетки, показали, что AUC0-24 одинакова при приеме один раз в день по сравнению с приемом два раза в день при одинаковой общей суточной дозе. В связи с этими различиями рекомендуемая доза для детей не младше 3 месяцев весом менее 25 кг составляет 4 мг/кг дважды в день. Средняя AUC для этой дозы составляет приблизительно 3800-5300 нг.ч/мл.
Имеется мало информации о фармакокинетике у детей в возрасте до 3 месяцев. У новорожденных в возрасте 1 недели клиренс перорального ламивудина снижен по сравнению с педиатрическими пациентами, вероятно, из-за незрелой функции почек и различий в абсорбции. Поэтому для достижения такой же экспозиции, как у взрослых и детей, рекомендуемая доза для новорожденных составляет 4 мг/кг/день. Согласно оценкам гломерулярной фильтрации, для достижения экспозиции, приближенной к экспозиции взрослых и детей, рекомендуется доза 8 мг/кг/день для детей в возрасте 6 недель и старше.

 Фармакокинетика при беременности.
Фармакокинетика перорального ламивудина у беременных женщин на поздних сроках беременности такая же, как и у небеременных взрослых. В соответствии с пассивным переносом ламивудина через плаценту у людей, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенца при рождении аналогична концентрации в сыворотке крови матери и пуповины при родах.

 Хранение
Хранить при температуре 30°C или ниже.
Упаковка
В белых бутылках из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышками, которые нелегко открыть детям.
30 таблеток/коробка.
[Дата истечения срока действия].
36 месяцев.
Стандарт
Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20030013
Номер утверждения
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
H20140461
Производитель

Производство
Производство
Предприятие
Отрасль: Операции Glaxo Wellcome
Производство
Производство
Местонахождение
Адрес: Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Великобритания (Великобритания)
Пакет
Упаковка
Компания
Компания: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA
Пакет
Упаковка
Адрес
Адрес: ul.Grunwaldzka 189, Познань 60-322, Польша.
Офис в Китае: 6-й этаж, здание штаб-квартиры Метрополитен, 168 Xizang Middle Road, Шанхай.
Почтовый индекс: 200001
Номер телефона: (86 21) 23019800.
Номер факса: (86 21) 23019801
Круглосуточная горячая линия: 800-820-3383/400-183-3383
EPIVIRÒ и EPIVIRÒ являются зарегистрированными торговыми марками компании ViiV Healthcare Group, Inc. ©ViiV Healthcare Group of Companies, Copyright 2016.