Первичный рак печени — это распространенная злокачественная опухоль с ежегодной заболеваемостью более 600 000 человек во всем мире. На долю Китая приходится около 50% от общего числа случаев заболевания в мире, и он занимает второе место после рака легких по смертности от опухоли, представляя серьезную угрозу здоровью населения нашей страны. В последние годы все больше и больше небольших гепатоцеллюлярных карцином (диаметр опухоли ≤5,0 см) выявляется благодаря постепенной популяризации скрининга на АФП и В-ультразвукового исследования в группах высокого риска. В настоящее время, с развитием методов лечения, лечение гепатоцеллюлярной карциномы малого размера эволюционировало от «одной хирургической резекции» к новой схеме «трехстороннего лечения хирургической резекции, трансплантации печени и локальной абляции, а также многодисциплинарного комбинированного лечения». Тем не менее, исследования показали, что 5-летняя выживаемость при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме за последние 40 лет существенно не улучшилась. Сейчас мы хотели бы обсудить наши взгляды на этот вопрос только для справки.
1. Радикальные методы лечения.
(1) Хирургическая резекция.
Хирургическая резекция по-прежнему является предпочтительным методом лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы и является важным способом достижения долгосрочной выживаемости пациентов. В Институте рака печени Фуданьского университета 5-летняя выживаемость в 1068 случаях малой гепатоцеллюлярной карциномы после хирургической резекции составляет 62,7%, а 10-летняя выживаемость — 46,3%. В настоящее время считается, что функция печени по Чайлд-Пью класса А, не сопровождающаяся тяжелой портальной гипертензией и хорошей резервной функцией печени, является наилучшим показанием для резекции печени при малой гепатоцеллюлярной карциноме; малая гепатоцеллюлярная карцинома с функцией печени по Чайлд-Пью класса В является необязательной, но необходима адекватная предоперационная подготовка, чтобы улучшить функцию печени настолько, насколько это возможно, чтобы она достигла класса А по Чайлд-Пью; функция печени по Чайлд-Пью класса С является противопоказанием к резекции печени. Теоретически, анатомическая гепатэктомия может одновременно удалить опухоль и внутрипеченочное распространение микрометастазов и уменьшить послеоперационный рецидив, а также уменьшить возможное выделение раковых клеток и внутрипеченочное распространение и отдаленное метастазирование, вызванное интраоперационной операцией и сдавливанием опухоли. По сравнению с анатомической гепатэктомией, долгосрочная эффективность, долгосрочная выживаемость и выживаемость без опухоли при неанатомической гепатэктомии все еще уступают анатомической гепатэктомии, хотя последние показатели эффективности и смертности не являются статистически значимыми. Поскольку около 85% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в Китае имеют постгепатитный цирроз, предоперационная оценка должна проводиться с учетом размера, расположения опухоли, резерва функции печени и общего состояния пациента, чтобы решить, следует ли выбрать анатомическую гепатэктомию. Для пациентов с хорошей резервной функцией печени следует предпочесть анатомическую резекцию; для пациентов с плохой резервной функцией печени следует выполнить неанатомическую локальную резекцию, чтобы избежать послеоперационной печеночной недостаточности.
Хирургическая резекция небольшой гепатоцеллюлярной карциномы также включает концепцию «резекции после редукции неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы». Для некоторых неоперабельных больших гепатоцеллюлярных карцином перевязка печеночной артерии, вмешательство и замораживание могут быть использованы для изменения размера гепатоцеллюлярной карциномы с большого на маленький и неоперабельный. Исследования показали, что маленькая гепатоцеллюлярная карцинома, независимо от способа приобретения, имеет лучший прогноз, если ее можно хирургически резецировать.
С момента первого сообщения в 1991 году лапароскопическая гепатэктомия постепенно расширяет свое применение. По сравнению с традиционной открытой операцией, лапароскопическая операция имеет такие преимущества, как меньшая травматичность, меньшая боль, более быстрое восстановление и косметический разрез. Ключом к лапароскопической резекции печени является строгий отбор показаний с учетом принципа «минимально инвазивный и безопасный». Расположение опухоли и ее анатомические взаимоотношения с важными кровеносными сосудами и системой желчных протоков печени более важны, чем диаметр опухоли. В целом, лапароскопическая гепатэктомия все еще находится на начальной стадии и не может полностью заменить традиционную открытую операцию. Основные причины заключаются в том, что печень богата кровотоком и при лапароскопии трудно контролировать кровотечение, а после разрыва главной печеночной вены во время операции сохраняется опасение воздушной эмболии.
(2) Трансплантация печени.
Трансплантация печени является наилучшим показанием для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом или тяжелой потерей функции печени. Показатель 5-летней выживаемости при трансплантации печени при малой гепатоцеллюлярной карциноме выше или аналогичен показателю радикальной гепатэктомии, но трансплантация печени превосходит гепатэктомию в плане выживаемости без опухоли и качества жизни. По сравнению с хирургической резекцией, при трансплантации печени удаляется не только опухоль, но и склеротическая печень, что устраняет почву для роста опухоли и решает проблему многоцентрового происхождения рака печени. Однако из-за нехватки и высокой стоимости донорской печени трансплантация печени подходит только для небольших гепатоцеллюлярных карцином, которые не подходят для хирургической резекции. Лучшим выбором для трансплантации печени являются знаменитые «Миланские критерии». Принимая во внимание специфическую ситуацию в Китае, ученые в Китае осторожно расширили показания Миланских критериев, и введение «Фуданьских критериев», «Ханчжоуских критериев», «Чэндуских критериев» и т.д. принесло определенную пользу пациентам с раком печени. Введение «Фуданьского стандарта», «Ханчжоуского стандарта» и «Чэндуского стандарта» в определенной степени принесло пользу пациентам с раком печени. Появление трансплантации живой печени уменьшило нехватку донорской печени и позволило некоторым больным раком печени своевременно получать донорскую печень, что имеет особое значение для трансплантации печени при небольших раках печени. Анализ решений при небольших раках печени также предполагает, что трансплантация печени может значительно улучшить выживаемость при условии, что период ожидания органа не превышает 6-10 месяцев. Радиочастотная абляция или химиотерапия с эмболизацией печеночной артерии (TACE) при небольших гепатоцеллюлярных карциномах в период ожидания донорской печени может сдержать прогрессирование опухоли и предоставить возможность для последующей трансплантации печени.
(3) Радиочастотная абляция (РЧА) в сравнении с микроволновой абляцией (МВА).
С тех пор как Росси впервые использовал радиочастотную абляцию (РЧА) для лечения рака печени в 1993 году, применение РЧА постепенно стало популярным. В настоящее время РЧА рассматривается как один из радикальных методов лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы после хирургической резекции и трансплантации печени. Многоцентровое проспективное клиническое исследование, проведенное Livraghi и др., подтвердило, что 5-летняя выживаемость резектабельной малой гепатоцеллюлярной карциномы, подвергнутой РЧА, составила 68,5%, что выше, чем при хирургическом лечении. В многоцентровом проспективном клиническом исследовании, проведенном Livraghi и др., считается, что РЧА может заменить хирургическую резекцию при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме диаметром ≤2,0 см. Результаты РКИ, проведенного Чен Миншань и др. в Китае, также показали отсутствие значительной разницы в 3-летней выживаемости между группой хирургической резекции и группой РЧА. По сравнению с хирургической резекцией, РЧА имеет следующие преимущества.
(i) Меньшая травматичность, меньшая реакция, значительно меньшее время госпитализации, частота осложнений и смертность по сравнению с хирургической резекцией;
② Высокая безопасность, частота осложнений после РЧА у 2320 пациентов была обобщена в зарубежном отчете, частота серьезных осложнений составила 2,2%, а частота незначительных осложнений — всего 4,7%;
(3) Процедуру можно повторять несколько раз, и она имеет свои преимущества при множественных и рецидивирующих небольших гепатоцеллюлярных карциномах.
Однако Hasegawa и др. сообщили, что 2 857 случаев малой гепатоцеллюлярной карциномы были пролечены хирургической резекцией и 3 022 случая — РЧА, и результаты показали, что 2-летняя выживаемость в двух группах была одинаковой, но частота рецидивов в группе хирургической резекции была значительно ниже, чем в группе РЧА. В отечественном РКИ, сравнивающем эффект хирургической резекции и РЧА в лечении небольшой гепатоцеллюлярной карциномы, не было статистически значимой разницы в 3-летней выживаемости между двумя группами, но 3-летняя выживаемость без опухоли в группе хирургической резекции была выше, чем в группе РЧА, а частота местных рецидивов была ниже, чем в группе РЧА. Этот вывод был также подтвержден в соответствующем мета-анализе. Это может быть связано с тем, что РЧА лечит в основном поражения, видимые при визуализации, что приводит к остаточным микроскопическим поражениям или игнорированию некоторых сателлитных очагов, в то время как хирургическая резекция может полностью удалить опухолевые поражения, одновременно удаляя микроскопические раковые очаги, метастазирующие по портальным ветвям опухоли. Между тем, РЧА имеет такие проблемы, как неполная абляция, высокая частота местных рецидивов и неточная оценка послеоперационной визуализации.
MWA — еще один метод термической абляции. Ретроспективный анализ и РКИ показали, что нет существенной разницы между MWA и RFA для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы с точки зрения местной эффективности, частоты осложнений и долгосрочной выживаемости.
В клинической практике выбор хирургической резекции или РЧА или МДЖ должен основываться на функции печени и конституции пациента, размере, количестве и расположении опухоли. Перкутанная РЧА или МДЖ является наиболее малоинвазивным способом, но при небольших гепатоцеллюлярных карциномах с плохой резервной функцией печени и опухолью, расположенной на поверхности печени, РЧА или МДЖ может быть выполнена лапароскопически, и только некоторые небольшие гепатоцеллюлярные карциномы в особых областях нуждаются в открытой РЧА или МДЖ.
2. Паллиативные методы местного лечения.
(1) Интратуморальное введение безводного спирта (PEI).
PEI — самый ранний метод локальной абляции. Исследования показали, что показатели 1-летней, 2-летней и 3-летней выживаемости при использовании PEI для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы составляют 98,10%, 82,04% и 53,00% соответственно, что близко к эффекту хирургической резекции. Недавно, чтобы преодолеть недостатки традиционной ПЭИ, которые заключаются в том, что трудно равномерно распределить спирт в опухоли и требуется повторная обработка, была разработана усовершенствованная «многополюсная игла для введения спирта», содержащая выдвижную подиглу диаметром до 5 см, когда подигла полностью открыта, что способствует равномерному распределению спирта в опухоли. Благодаря этой технологии в Первом госпитале Университета Сунь Ятсена процент полной абляции гепатоцеллюлярной карциномы небольших размеров достигает 95%. Этот метод особенно подходит для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой, которые отказываются от радикальных методов лечения по экономическим причинам.
(2) Транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАСЭ).
TACE для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой, не поддающейся хирургической резекции, может быть одним из вариантов и широко используется в клинике. Однако РКИ показали, что обычная ТАСЭ не увеличивает выживаемость пациентов, вероятно, потому, что ее эффективность ограничена кровоснабжением артерий опухоли, что затрудняет полное уничтожение раковых клеток. Метод «суперселективной канюляции и сегментарной эмболизации» позволяет заполнить опухолевое поражение йодным маслом, чтобы полностью блокировать кровоснабжение печеночной артерии, и заставить йодное масло проникнуть в мелкие ветви воротной вены вокруг опухоли, чтобы блокировать кровоснабжение воротной вены вокруг опухоли, чтобы достичь цели двойной эмболизации печеночной артерии и воротной вены; при этом неопухолевые ткани могут быть защищены.
(3) Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) и трехмерная конформная радиотерапия (3DCRT).
HIFU в основном используется для получения высоких термических и кавитационных эффектов путем использования высокой энергии в фокусе ультразвука, чтобы вызвать коагуляционный некроз опухолевых тканей в целевой области (т.е. области лечения). Трехмерная конформная радиотерапия (3DCRT) использует стереотаксическую технологию для точного определения местоположения целевой области (небольшой гепатоцеллюлярной карциномы), а также для разработки количества и угла полей в соответствии с трехмерным планом лечения. Оба метода являются паллиативными методами лечения. Однако оба они являются паллиативными методами лечения, и существует множество объективных и субъективных факторов, влияющих на эффективность, поэтому автор считает, что их можно рассматривать только для очень небольшого числа пациентов с небольшим раком печени, которые не подходят для других радикальных методов лечения или отказываются от них.
(4) Криотерапия.
Применяется метод аргон-гелиевой направленной криоабляции опухоли, который может быстро охладить раковые ткани до температуры ниже -160℃, а затем повторно нагреть до 20-40℃ с помощью гелия, что может непосредственно вызвать обезвоживание и разрыв раковых клеток; или разрушить мелкие кровеносные сосуды опухоли и вызвать ишемию и гипоксию, что приводит к гибели раковых клеток. Поскольку клиническое применение этого метода при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме встречается гораздо реже, чем RFA или MWA, необходимо накопить больше опыта, прежде чем его можно будет обоснованно оценить.
3. Комбинированная последовательная терапия.
Одним из принципов стандартизированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы является комбинированная терапия, а совместное использование нескольких методов лечения может помочь повысить эффективность.
В последние годы некоторые ученые комбинировали РЧА и ФЭИ при лечении гепатоцеллюлярной карциномы небольших размеров. Причинами повышения эффективности были следующие: РЧА может нагревать вводимый безводный этанол и улучшать терапевтический эффект безводного этанола; PEI эмболизирует мелкие сосуды и уменьшает эффект потери тепла, вызванный кровотоком; безводный этанол может диффундировать к месту утечки РЧА, а также к периферии зоны абляции РЧА, таким образом, достигая более эффективной границы безопасности.
Также чаще сообщалось о сочетании РЧА с химиотерапией сегментарной артериальной эмболизации, причем эффективность в группе сочетания увеличилась. Увеличение эффективности может быть связано с тем, что обильный кровоток вокруг гепатоцеллюлярной карциномы при РЧА отводит часть тепла и уменьшает степень абляции.
После эмболизации печеночной артерии опухоль частично некротизируется, кровоснабжение опухоли явно уменьшается, паренхима разрыхляется, а интерстиций разрушается, что способствует диффузии безводного этанола в опухоли и уменьшает вымывание и шунтирование безводного этанола.
4.Системное лечение.
Рак печени является системным заболеванием, поэтому больные раком печени малых размеров нуждаются в своевременном противовирусном лечении в соответствии с конкретным состоянием вируса гепатита после операции. Кроме того, традиционная китайская медицина и биологическая иммунотерапия в качестве адъювантной терапии помогают укрепить иммунитет пациентов, улучшить сопутствующие симптомы, повысить качество выживания и отсрочить рецидив опухоли. Что касается молекулярно-направленной терапии, такой как сорафениб, который является единственным многоцелевым молекулярно-направленным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении рака печени, его основным показанием является рак печени средней и поздней стадии. Малая гепатоцеллюлярная карцинома не равна ранней гепатоцеллюлярной карциноме, и ее можно рассматривать для пациентов с малой гепатоцеллюлярной карциномой с сосудистой инфильтрацией или внутрисосудистым тромбозом после операции, но необходимы дополнительные исследования.
В заключение следует отметить, что выбор метода лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы — это научный и диалектический процесс принятия клинических решений, который требует всестороннего рассмотрения на основе общего состояния пациента и резервной функции печени, размера, количества и расположения опухоли, технических возможностей отделения и желания пациента разработать наилучший индивидуальный план лечения для пациента.
В целом, для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой с хорошей функцией печени хирургическая резекция по-прежнему является первым вариантом лечения; для пациентов с комбинированным циррозом и глубоким расположением опухоли, особенно в центре правой печени, RFA или MWA могут быть первым вариантом лечения из-за высокого риска операции и трудности обеспечения достаточного поля; для пациентов с тяжелым циррозом и потерей функции печени трансплантация печени является лучшим вариантом лечения. В то же время необходимо обратить внимание на научное комбинированное применение различных методов лечения, чтобы сделать лечение малого рака печени более стандартизированным и унифицированным, чтобы добиться очередного скачка в эффективности лечения малого рака печени. Однако реальное улучшение или прорыв в эффективности лечения малого рака печени может зависеть от дальнейшего углубления и выяснения фундаментальных исследований рака печени, особенно механизма рецидива и метастазирования.