Как лучше избежать развития лекарственной устойчивости? На данном этапе можно сказать, что вероятность возникновения резистентности ниже в течение первых 6-12 месяцев лечения нуклеозидными аналогами, и что получение максимально отрицательного уровня HBVDNA в этот период во многом определяет вероятность возникновения резистентности в дальнейшем. Поэтому перед началом лечения пациенты должны спланировать долгосрочную программу лечения с учетом своего состояния (большая или малая тройка, наличие цирроза, уровень вируса и т.д.) и с помощью своего врача, с целью быть эффективными и без резистентности. Каково первое правило для предотвращения устойчивости к лекарствам? Для предотвращения резистентности необходимо снизить уровень вируса до предела (нижнего предела обнаружения, или конверсии) в течение первых 6-12 месяцев после начала приема нуклеозидных аналогов. Это первое и самое важное, что необходимо сделать, поэтому его называют «первым принципом профилактики резистентности». Если вы думаете о выборе лечения нуклеозидами и еще не начали, подумайте об этом. Сейчас в Китае существует пять нуклеозидных аналогов, и по результатам клинических испытаний, хотя они и не очень точны, их можно приблизительно ранжировать следующим образом: тенофовир подавляет вирусную репликацию в 9 раз, энтекавир — в 8 раз, типивудин — в 7 раз, ламивудин — в 6 раз и адефовир — в 5 раз. Если у вас «большая тройка» и ваш уровень вируса 8-кратный, вам, конечно, следует выбрать энтекавир, который является самым мощным противовирусным препаратом, доступным в Китае; если у вас 7-кратный уровень, вы можете использовать телбивудин; 6-кратный — ламивудин; и 5-кратный — адефовир. Это результат большинства методов лечения, но существуют индивидуальные различия в клиническом применении, например, у некоторых пациентов на 7-й мощности вирус не обнаруживается в течение 1 года или даже менее 1 года при использовании ламивудина, который намного дешевле и может быть опробован в течение 6 месяцев, если семья не является обеспеченной. На чем основан «первый принцип»? Проще говоря, «первый принцип» требует, чтобы вирусная репликация была как можно скорее снижена до нижнего предела обнаружения. Чем выше частота вирусной репликации, тем выше частота возникновения лекарственной устойчивости. Чем выше частота вирусной репликации, тем выше частота лекарственной устойчивости. Чем ниже репликация вируса, тем ниже частота лекарственно-устойчивых мутаций. 2. После начала приема нуклеозидных аналогов из диких штаммов возникает очень небольшое количество лекарственно-устойчивых мутантных вирусных штаммов, которые трансформируются в лекарственно-устойчивую мутантную ккДНК и сохраняются в ядре клеток печени. По мере лечения накапливается все больше и больше лекарственно-устойчивой ккДНК. Если как можно раньше снизить частоту вирусной репликации, будет накапливаться меньше устойчивой ксДНК, что может снизить частоту резистентности, возникающей на более поздних этапах лечения. Таким образом, профилактика устойчивости к нуклеозидам — это ключ к успеху или неудаче лечения гепатита В! Как мы можем достичь «первого принципа»? 1. если вы хорошо обеспечены, лучше всего использовать энтекавир, даже если ваш вирусный уровень не очень высок, когда вы начинаете лечение. Например, если ваш вирусный уровень всего в 5 раз выше, то либо энтекавир, либо ламивудин приведут к снижению вируса до нижнего предела обнаружения (500 или 1000 копий на миллилитр сыворотки) через 6 месяцев, но в реальности может быть разница. 2. цирроз и гепатит «малой тройки» требуют более длительного поддерживающего лечения, и лучше всего использовать энтекавир, если семья благополучная. Это связано с тем, что к энтекавиру редко возникает резистентность в течение 3 лет, а переход на препарат более низкого класса после этого — это дополнительные 3 года безопасности от редкой резистентности. Что произойдет, если «первый принцип» не будет соблюден? Поскольку 20% и 5% ламивудина и телбивудина будут устойчивы в течение 1 года соответственно, если к 6 месяцам лечение не снизилось до второй силы, то, по оценкам, оно не снизится до нижней границы проверки в течение 1 года. Чтобы избежать резистентности, лучше всего перейти на энтекавир более высокого класса или, по крайней мере, добавить отечественный препарат адефовир, если стоимость препарата недоступна. В настоящее время экономика материка еще не развита, некоторые пациенты с очень высоким уровнем вируса также используют адефовир, несколько человек также могут опуститься до нижней границы проверки в течение нескольких месяцев, большинство не снизились в 2 раза к 6 месяцам, а трансаминазы иногда бывают ненормальными. Хотя результаты не очень хорошие, так как у пациентов с «большой тройкой», впервые использующих нуклеозидные аналоги, в течение года не будет устойчивости к адефовиру и можно подождать и посмотреть. Если к 12 месяцам он не опустился до нижней границы теста, хотя адефовир редко бывает резистентным в течение 2 лет, все равно нехорошо продолжать монотерапию, почему? В настоящее время на отечественном рынке представлены 3 препарата класса нуклеозидов (энтекавир, телбивудин и ламивудин) и пока только 1 нуклеотид — адефовир. Адефовир необходим для предотвращения резистентности к телбивудину и ламивудину, кроме того, адефовир предпочтительнее для окончательного поддержания в качестве единственного препарата. В настоящее время адефовир является самым длительным из всех долгосрочных режимов. Хотя адефовир не вызывает резистентности в течение короткого периода времени, резистентность не возникает внезапно, а накапливается постепенно, и хотя не временно, существует риск, что резистентность может накопиться позже.