[Определение].
Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним увеличением секреции и высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации функции гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, развитие внутренних и наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков.
[Этиология].
1. органические поражения центральной нервной системы.
2. трансформируется периферическое преждевременное половое созревание.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органических поражений. Примерно от 80% до 90% детей женского пола имеют МКПП; обратная ситуация наблюдается у мужчин, где более 80% являются органическими.
[Диагностика].
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. повышенный уровень гонадотропина в сыворотке крови до уровня пубертатного периода.
(1) Базальные значения гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, в качестве первичного скрининга можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, например, >5,0 МЕ/л, то можно определить, что гонадальная ось активирована и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ).
(2) Тест на возбуждение ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось активирована, но базальные показатели гонадотропинов не повышены.
Метод теста на возбуждение ГнРГ: ГнРГ (гонарелин) обычно вводится внутривенно в дозе 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2, образцы крови берутся через 0 мин, 30 млн и 60 мин, измеряется концентрация ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (классический тест ГнРГа через 120 мин можно не проводить). Стимулирующий эффект синтетического аналога ГнРГ (ГнРГа) сильнее, чем естественного, с пиком в 60-120 мин, но его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХЗП: зависит от используемого метода определения гонадотропинов. При измерении методом радиоиммуноанализа пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек и >25,0 МЕ/л у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ должен быть >0,6-1,0 для диагностики ХЗП; при измерении методом иммунохемилюминесцентного анализа (ICMA) пик ЛГ должен быть >5,0 МЕ/л. Пик ЛГ >5,0 МЕ/л, пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов) может диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, тщательное наблюдение должно сочетаться с клиническим наблюдением и повторением теста при необходимости, чтобы не пропустить диагноз.
3. Увеличенные гонады: девочки с объемом яичников >1м1 и множественными фолликулами >4 мм в диаметре, видимыми на УЗИ; мальчики с объемом яичек ≥4 мл и прогрессирующим увеличением с течением болезни.
4. Линейный рост ускоряется.
5. Костный возраст превышает возраст на 1 год или более.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускорения линейного роста, и при необходимости повторить вышеуказанные тесты. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B2 — B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже примерно у 5% детей за год до или в год менархе. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, а прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении имеет большое значение.
Этиологический диагноз
У всех детей с диагнозом ХПП следует исключить опухоли и провести МРТ или КТ седловидной области черепа, которая лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальный диагноз
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: т.е. частичное центральное преждевременное половое созревание (PICPP), когда ФСГ заметно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ значительно не повышен (большинство <5 МЕ/л) и ФСГ/ЛГ>1. Однако следует отметить, что PICPP может трансформироваться в CPP в отсутствие каких-либо клинических предвестников. поэтому диагноз После постановки диагноза PICPP необходимо регулярное наблюдение, особенно в случаях рецидивирующего или стойкого увеличения груди, с повторными провокационными тестами при необходимости.
2. ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания: например, врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д. Необходимо следить за возникновением ХПП во время лечения основного заболевания.
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови повышен на ранних стадиях заболевания, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания он превращается в истинный ХПП.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. Аналог ГнРГ (ГнРГа) обычно используется для лечения ХПП, и в Китае в настоящее время доступны препараты ГнРГа с пролонгированным высвобождением для детей: трипторелин и лейпрорелина ацетат; первый выпускается под названием Декапептил I Dep и диферелин; второй выпускается под названием Энанталин. Диферелин; последний — энантон.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, приостанавливать развитие гонад и возвращать секрецию половых гормонов в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и слияние эпифизов, и достигая цели продления лет роста и максимально возможного улучшения конечного роста в зрелом возрасте.
I. Показания к применению ГнРГа
1. с целью улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте, показания для детей со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. тех, у кого значительно превышен костный возраст и у которых эпифизы еще не начали срастаться, следующие: (1) костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека: ≤150 см для девочек и ≤160м для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD. (3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/возраст на высоте > 1, или SDS на высоте < -2 SDS, если судить по костному возрасту. (4) Быстрое половое развитие с ростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания для предосторожности: При следующих состояниях рост взрослых менее эффективен и должен использоваться с осторожностью: (1) девочки > 11,5 лет и мальчики > 12,5 лет на момент начала лечения Кепи; (2) те, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
3. Показания к нецелесообразному применению: лечение только ГнРГа не эффективно для улучшения роста во взрослом возрасте, если (1) костный возраст составляет ≥11,5 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков, и (2) через 1 год после менархе у девочек или после эякуляции у мальчиков.
4, не нужно применять по показаниям: (1) процесс полового созревания протекает медленно (костный возраст не прогрессирует сверх возраста прогрессирования) люди не нуждаются в лечении, если влияние на рост взрослого человека не значительно. (2) Быстрые темпы роста в высоту, несмотря на увеличение костного возраста, делают возраст роста больше возраста костей и предсказывают отсутствие ухудшения роста во взрослом возрасте. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждения каждого человека должны быть динамичными. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, периодически пересматривать необходимость лечения и при необходимости составлять план лечения.
Методы применения ГнРГа
1. доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем через 2 недели — повторная доза, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и те, у кого подавление слабое, могут обратиться к первой дозе, максимальное количество — 3,75 мг/раз. Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, врач должен лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения, и не должен выносить суждение, основываясь только на радиологических отчетах.
После этого следует периодически проверять базальную концентрацию эстрадиола (Е2) в сыворотке крови или мазок из влагалища (индекс зрелости) у девочек и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадной оси. У мальчиков для определения подавления функции гонадной оси проводится повторное определение базального уровня тестостерона в сыворотке крови. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3. Курс лечения: Для улучшения роста в зрелом возрасте курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и рекомендуется прекратить лечение девочек в возрасте 12,0-12,5 лет, в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста в зрелом возрасте, если курс лечения продлить. У тех, кто начал лечение в более молодом возрасте, если их возраст догнал их костный возраст, и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, когда прием препарата может быть прекращен, чтобы функция гонадальной оси могла быть возобновлена, и за ними следует регулярно наблюдать.
III. Мониторинг после прекращения лечения
Восстановление роста, веса и парафилии, а также восстановление функции гонадальной оси следует рассматривать каждые шесть месяцев после окончания лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
IV. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Скорость роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению со скоростью роста до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до полового созревания (около 5 см/год), а у некоторых детей скорость роста <4 см/год после 1-2 лет лечения. Снижение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а, скорее, рискует ускорить костный возраст. В последние годы ГнРГа и рекомбинантный гормон роста человека (рГР) используются на международном уровне для преодоления задержки роста, но следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки уже исчерпан, и даже при добавлении рГР улучшение роста часто бывает незначительным.
Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только тогда, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической терапевтической дозе [0,15-0,20 U/(k g•d)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов во время лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста).
[Этиологическое лечение].
В случае неспецифической ХПП следует обратить внимание на сопутствующее этиологическое лечение (например, хирургическое лечение опухолей седла, одновременное назначение кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами операция откладывается, если нет признаков повышенного внутричерепного давления, и их лечат только как МКПП.
В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей младше 6 лет (обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения, чтобы добиться улучшения роста во взрослом возрасте.