Преждевременное половое созревание определяется как появление вторичных половых признаков у мальчиков к 9 годам, а у девочек — к 8 годам. Патогенез и клинические проявления преждевременного полового созревания делятся на центральное преждевременное половое созревание (гонадотропин-рилизинг гормон-зависимое) и периферическое преждевременное половое созревание (не гонадотропин-рилизинг гормон-зависимое), ранее называемое истинным преждевременным половым созреванием и псевдопрекословным половым созреванием соответственно. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) имеет запрограммированный процесс инициации и созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГПГА), аналогичный нормальному пубертатному развитию до созревания репродуктивной системы; то есть гипоталамус заранее выделяет и высвобождает гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который активирует гипофиз для выделения гонадотропинов для выработки и секреции половых гормонов, что приводит к развитию внутренних и наружных половых органов и Это приводит к развитию внутренних и внешних гениталий и появлению вторичных половых признаков. Периферическое преждевременное половое созревание вызвано повышением уровня половых стероидных гормонов в организме до уровня половой зрелости, поэтому присутствует только раннее появление вторичных половых признаков.
Этиология (a) Центральное преждевременное половое созревание.
1. органические поражения центральной нервной системы, такие как опухоль гипоталамуса, гипофиза или другие поражения центральной нервной системы.
2. трансформация от периферического преждевременного полового созревания.
3. идиопатическое центральное преждевременное половое созревание (ICPP), если не обнаружено органической патологии.
4. неполное центральное преждевременное половое созревание, особый тип ХПП, относится к раннему появлению вторичных половых признаков у пострадавшего ребенка, механизм контроля которого также заключается в активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, но он является самоограничивающим в плане развития половых признаков; наиболее распространенным типом является простое преждевременное развитие молочных желез, которое, если оно происходит у девочек в возрасте до 2 лет, может быть связано с тем, что гипоталамо-гонадная ось находится в физиологически активном состоянии, также известном как «микропубертат».
У девочек преобладает МКПП, составляя более 80-90% ХПП; у мальчиков, наоборот, более 80% приходится на органическую часть.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. Классификация по характеристикам вторых половых признаков: когда раннее появление вторых половых признаков совпадает с исходным полом пострадавшего ребенка, это называется гомосексуальным преждевременным половым созреванием, а когда оно противоположно исходному полу, это называется гетеросексуальным преждевременным половым созреванием.
2. Классификация общих причин, касающихся девочек.
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (второй половой признак у девочек): наблюдается при генетических аномалиях яичников, таких как синдром МакКьюна-Олбрайта, доброкачественных профессиональных поражениях яичников, таких как вегетативные кисты яичников, эстрогенсекретирующие адренокортикальные опухоли или опухоли яичников, эктопические опухоли, секретирующие хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и экзогенный прием эстрогена.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (вторичные половые признаки у мужчин): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии, андрогенсекретирующих адренокортикальных опухолях или опухолях яичников, а также при приеме экзогенных андрогенов.
В отношении мальчиков.
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (мужские вторичные половые признаки): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии (встречается чаще), адренокортикальных опухолях или опухолях мезенхимальных клеток яичек, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, и приеме экзогенных андрогенов.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (женские вторичные половые признаки): наблюдается при адренокортикальных опухолях или опухолях яичек, продуцирующих эстроген, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, и экзогенном приеме эстрогена и т.д.
Клинические проявления и диагностическая основа a) Центральное преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (в возрасте, соответствующем определению) и прогрессирование в соответствии с нормальным развитием. Девочки: развитие молочных желез, внезапное увеличение скорости роста и развитие волос на лобке, обычно проявляется при менархе через 2 года после начала развития молочных желез. Мальчики: увеличение яичек и полового члена, внезапное увеличение скорости роста, развитие лобковых волос, обычно через 2 года после начала увеличения яичек, появление изменения голоса и сперматореи.
2. Существует основа для гонадального развития, о девочках судят по ультразвуковым изображениям, а у мальчиков объем яичек составляет ≥4 мл.
3. В процессе развития наблюдается резкое увеличение роста в высоту.
4. гонадотропины повышаются до пубертатного уровня.
5. Ранний костный возраст может присутствовать, но не является диагностически специфичным.
Наиболее распространенным типом неполного центрального преждевременного полового созревания является простое преждевременное развитие молочных желез, которое характеризуется ранним развитием молочных желез без каких-либо других вторичных половых признаков, без окрашивания ареолы.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (возраст в соответствии с определением).
2. развитие половых признаков не соответствует нормальному развитию.
3. Размер гонад находится на препубертатном уровне.
4. Гонадотропины на препубертатном уровне.
4. Процесс диагностики и дополнительные тесты Для определения центрального или периферического преждевременного полового созревания, в дополнение к первоначальному суждению, основанному на клинических признаках, необходимы следующие дополнительные тесты.
1. измерение базальных половых гормонов. Базальный лютеинизирующий гормон (ЛГ) имеет скрининговое значение. Если ЛГ меньше 0,1 МЕ/л, это свидетельствует об отсутствии центрального полового созревания, тогда как ЛГ >3,0-5,0 МЕ/л может подтвердить наличие центрального полового созревания. β-ХГЧ и АФП должны быть включены в основные скрининговые тесты и являются важными подсказками для диагностики ХГЧ-секретирующих герминогенных опухолей. Повышенные уровни эстрогена и тестостерона являются диагностическими средствами.
2. провокационный тест на гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).
(1) Метод: ГнРГ 2,5-3,0 мкг/кг (максимальная доза 100 мкг) вводят подкожно или внутривенно и измеряют уровень ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови через 0, 30, 60 и 90 минут после инъекции.
(2) Суждение: Если пиковый уровень ЛГ составляет >3,3-5,0 МЕ/л, измеренный методом хемилюминесценции, что является точкой отсечения для определения истинного развития, а соотношение ЛГ/ФСГ >0,6, можно поставить диагноз центрального преждевременного полового созревания. В настоящее время считается, что однократное значение возбуждения через 30-60 мин после возбуждения, соответствующее вышеуказанным критериям, также является диагностическим.
Если ФСГ преимущественно повышен на пике возбуждения, а соотношение ЛГ/ФСГ низкое, сочетание клинических данных может свидетельствовать о простом преждевременном развитии молочных желез или раннем центральном преждевременном половом созревании, причем последнее требует регулярного наблюдения и, при необходимости, повторного тестирования.
3. Ультразвуковое исследование матки и яичников. Односторонний объем яичников ≥1-3 мл с множественными фолликулами диаметром ≥4 мм может считаться началом пубертатного развития; матка длиной >3,4-4 см может считаться началом пубертатного развития, а видимая тень эндометрия свидетельствует о значительном повышении уровня эстрогена. Однако результаты ультразвукового исследования сами по себе не могут служить основанием для постановки диагноза ХПП.
4. костный возраст. Он является важной основой для прогнозирования роста взрослого человека, но не является специфичным для определения центрального и периферического роста.
(ii) Этиологический диагноз.
1. этиологический диагноз центрального преждевременного полового созревания: после подтверждения диагноза центрального преждевременного полового созревания требуется проведение КТ или МРТ головного мозга (фокус на область седла), особенно в следующих случаях.
(1) Все мальчики с подтвержденным диагнозом ХПП.
(2) Девочки в возрасте до 6 лет с началом заболевания.
(3) Те, у кого быстрое половое созревание или другие центральные патологии.
2. диагностика этиологии периферического преждевременного полового созревания: дальнейшие эндокринные исследования в соответствии с конкретными клиническими особенностями и после первоначального скрининга на эндокринные гормоны, а также визуализация гонад, надпочечников или других соответствующих органов по мере необходимости. Можно обойтись без сложных исследований, если есть четкая история приема экзогенных половых стероидных гормонов, в зависимости от ситуации.
V. Лечение (a) Центральное преждевременное половое созревание.
Целями лечения являются подавление преждевременного или быстрого полового развития и предотвращение или отсрочка социальных или психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием (например, раннее менархе) у ребенка или родителей; также важной целью является улучшение потери роста взрослого человека из-за раннего костного возраста. Однако не все случаи МКПП требуют лечения.
Аналоги ГнРГ (ГнРГа) в настоящее время являются основным методом лечения, и в настоящее время часто используемыми препаратами являются трепростинил и лейпролид в форме пролонгированного высвобождения.
1. Показания к применению с целью улучшения роста взрослого человека.
(1) Костный возраст на 2 года или более превышает возраст, при условии, что костный возраст составляет ≤11,5 лет для девочек и ≤12,5 лет для мальчиков.
(2) Для прогнозирования роста взрослого человека: <150 см для девочек и <160 см для мальчиков. (3) Или рост SDS <-2SD по костному возрасту (по референтным значениям нормальной популяции или генетически целевому росту). (4) Быстрая прогрессия развития, при которой прирост костного возраста/прирост возраста > 1.
2. Показания, не требующие лечения.
(1) Медленное половое созревание (прогрессия костного возраста не превышает возрастную прогрессию) без существенного влияния на рост взрослого человека.
(2) Те, чей рост происходит быстро, несмотря на ранний костный возраст, и чей рост во взрослом возрасте, по прогнозам, не будет нарушен. Поскольку пубертатное развитие является динамическим процессом, вышеуказанные показатели необходимо отслеживать динамически для каждого человека. Для тех, кто не нуждается в лечении на данный момент, необходим регулярный анализ и оценка для корректировки плана лечения.
3. доза ГнРГа: 80-100 мкг/кг для первой дозы, максимум 3,75 мг; последующие инъекции каждые 4 недели, для тех, кто весит ≥30 кг, трепростинил следует вводить 3-3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели. через 2 недели после первой дозы для тех, у кого менархе, рекомендуется повторная доза. Однако следует подчеркнуть, что поддерживающая доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и что доза может быть выше у мальчиков. В случаях плохого подавления гонадальной оси, несмотря на вышеуказанное лечение, интервал между инъекциями может быть сокращен или доза увеличена по мере необходимости. Эффективны различные препараты ГнРГа с пролонгированным высвобождением, и выбор препарата зависит от практики дозирования, принятой врачом и пациентом (например, более приемлемы внутримышечные или подкожные инъекции) или от доступности препарата в регионе.
4. контроль лечения и решение о прекращении лечения: измеряйте рост и половое развитие каждые 3-6 месяцев во время лечения (рост волос на лобке не является показателем подавления гонадальной функции); повторите тест на стимуляцию ГнРГ в конце первых 3-6 месяцев; пик ЛГ на препубертатном уровне предполагает соответствующую дозу. Для девочек следует периодически повторять базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови и УЗИ матки и яичников; для мальчиков следует повторять базальную концентрацию тестостерона в сыворотке крови для определения подавления гонадальной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые шесть месяцев, чтобы прогнозировать улучшение роста взрослого человека в связи с ростом роста. Тщательная оценка причины плохого исхода необходима для корректировки схемы лечения. Вагинальное кровотечение может возникнуть после первой инъекции или в случае менархе, но следует тщательно оценить, если кровотечение продолжается при последующих инъекциях. Продолжительность лечения с целью улучшения роста взрослого человека должна составлять не менее 2 лет и должна быть индивидуальной.
Обычно рекомендуется прекратить прием препарата в возрасте 11,0 лет или 12,0 лет, когда можно ожидать максимального роста взрослого человека, при этом более значительное улучшение роста взрослого человека наблюдается у тех, кто начинает лечение раньше (<6 лет). Тем не менее, костный возраст не является абсолютно лучшим параметром, на который можно полагаться, и все еще существуют индивидуальные различия. У небольшого процента детей может развиться центральное преждевременное половое созревание, особенно в возрасте после 4 лет. Комбинация рекомбинантного человеческого гормона роста (rhGH), как было показано, улучшает скорость роста или рост взрослого человека в небольших выборках, но данных крупных рандомизированных контролируемых исследований пока не хватает, поэтому она не рекомендуется, особенно у девочек >12 лет и мальчиков >14 лет.
Пациенты с ХПП с центральными органическими поражениями должны лечиться по поводу соответствующей этиологии в зависимости от характера поражения. Мальформации — это аномалии развития, которые, при отсутствии повышенного внутричерепного давления или других проявлений со стороны ЦНС, не требуют хирургического вмешательства и должны лечиться в соответствии с фармакологической схемой ICPP. То же самое относится и к субарахноидальным кистам.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
Лечение этого состояния зависит от различных причин, таких как хирургическое вмешательство при различных типах опухолей и заместительная терапия кортизолом при врожденной адренокортикальной гиперплазии.