Оцитиниб, ТКИ EGFR третьего поколения, одобренный для продажи в Китае в марте 2017 года, лучше преодолевает резистентность ТКИ EGFR первого/второго поколения, представленную мутацией EGFR T790M. Клинические исследования также подтвердили окончательную эффективность у пациентов с метастазами в головной мозг.
18 апреля 2018 года FDA официально одобрило оситиниб для первой линии лечения пациентов с чувствительными к EGFR мутациями (делеция экзона 19 или мутация экзона 21L858R) в метастатическом НСКЛК. Наши рекомендации Китайского общества клинической онкологии по раку легких от 2018 года включают оситиниб в качестве одной из факультативных стратегий для первой линии лечения распространенного EGFR-мутационно-положительного NSCLC.
Оситиниб стоит дороже, и, несмотря на программу благотворительной помощи, запущенную Китайской федерацией благотворительности менее чем через месяц после одобрения препарата, финансовое бремя его использования все еще не является легким. Если вы платите 50 000 юаней в месяц из собственных средств, то после 4 месяцев использования вы получите 8 месяцев, что составляет 200 000 юаней в год.
Какова причина применения осельтиниба?
Препараты первого поколения EGFR-TKI (ингибитор рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы), такие как гефитиниб и эрлотиниб, принесли значительную пользу пациентам с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛК) с чувствительными мутациями, однако устойчивость к препаратам является неизбежной проблемой. От 50% до 60% случаев лекарственной устойчивости вызваны развитием de novo мутации EGFR T790M в опухолевых клетках поверх первоначальной мутации, которая, в свою очередь, ускользает от лекарственной атаки.
Осимертиниб — это ТКИ EGFR третьего поколения, который был одобрен для продажи в Китае в марте 2017 года.
Осимертиниб (AZD9291, торговое название Тереза) ингибирует как чувствительные к EGFR мутации, так и T790M, и поэтому лучше преодолевает резистентность к EGFR TKI первого и второго поколения, представленную EGFR T790M мутациями. Клинические исследования также продемонстрировали окончательную эффективность у пациентов с метастазами в головной мозг.
Для кого предназначен оцитиниб?
Даже самые лучшие лекарства не являются панацеей, и их не следует принимать вслепую.
Чтобы понять, в каких обстоятельствах можно использовать осельтиниб, сначала рассмотрим эти два важных исследования — серию AURA и исследование FLAURA.
(1) Серия AURA — первое поколение целевых вариантов лекарственной устойчивости
Серия исследований AURA включает AURA, AURA2 и AURA3. На основании результатов AURA и AURA2 Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) досрочно одобрило осельтиниб для лечения второй линии пациентов с НЗЛК, имеющих мутацию EGFR T790M.
Исходя из этого, исследование AURA3, в которое было включено в общей сложности 419 пациентов с распространенным NSCLC в 18 странах, которые не прошли терапию EGFR-TKI первой линии и имели мутации EGFR T790M, подтвержденные биопсией ткани, показало, что оситиниб значительно превосходит химиотерапию платиной/пеметрекседом.
Медиана выживаемости без прогрессирования (mPFS) составила 10,1 месяца для пациентов, получавших акситиниб, что на 5,7 месяца дольше, чем в группе, получавшей химиотерапию двумя препаратами, и позволило снизить риск прогрессирования заболевания на 70%.
После начала применения осельтиниба 49% пациентов сохраняли эффективность в течение как минимум шести месяцев, а 11% — как минимум одного года. Однако только 27% пациентов в группе химиотерапии продержались до шести месяцев и только 2% — до одного года.
Из 279 пациентов в группе осельтиниба у 260 был контроль (93% контроля заболевания), у 197 наблюдалось значительное уменьшение опухоли (71% объективной ремиссии) и только 18 пациентов не получили пользы от препарата, в то время как из 140 пациентов в группе химиотерапии у 104 была стабильная или ремиттирующая болезнь (74% контроля заболевания), только у 44 наблюдалось значительное уменьшение опухоли (31% объективной ремиссии) и 26 пациентов имели Из 140 случаев в группе химиотерапии 104 были стабильными или в стадии ремиссии (74% контроля заболевания), только 44 имели значительное снижение (31% объективной ремиссии) и 26 были неэффективны.
В целом, клиническая эффективность осельтиниба была значительно выше, чем у современного стандартного лечения второй линии, химиотерапии платиной + пеметрекседом. Поэтому Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило акситиниб для второй линии лечения пациентов с EGFR T790M-мутацией в НСКЛК.
В ARUA 3 было включено 182 азиатских пациента (48 китайских пациентов), и два исследования, AURA 17 и AURA 18, специально подтверждающие эффективность осельтиниба в азиатской популяции, показали результаты, схожие с результатами глобального исследования, подтвердив эффективность и безопасность осельтиниба в азиатской популяции.
В марте 2017 года осельтиниб также был успешно одобрен CDFA для маркетинга в Китае с рекомендуемой пероральной дозой 80 мг в день.
(2) Исследование FLAURA — будущее выглядит многообещающим
Еще одно важное исследование было проведено для оценки эффективности окситиниба в первой линии лечения пациентов с распространенными мутациями, чувствительными к EGFR, в условиях первичной медицинской помощи.
Клиническое исследование III фазы FLAURA включало 556 пациентов с положительной мутацией EGFR, ранее не получавших лечения, с местнораспространенным или метастатическим НСКЛК в 30 странах, и сравнивало эффективность и безопасность первой линии осельтиниба с гефитинибом/эрлотинибом. Результаты показали, что осельтиниб также превосходит своего «предшественника» в качестве первой линии терапии: осельтиниб увеличил время стабилизации опухоли на 8,7 месяцев по сравнению с ТКИ первого поколения и снизил риск прогрессирования заболевания на 54%.
Через 1 год после лечения до 64% пациентов в группе акситиниба продолжали отвечать на лечение, а 49% — через 1,5 года, по сравнению с 19% пациентов в группе гефитиниба/эрлотиниба, которые сохраняли ответ до 1,5 лет.
Контроль заболевания составил 97%, а объективная ремиссия — 80% в группе осельтиниба и 92% и 76% в группе гефитиниба/эрлотиниба. Показатели эффективности были схожими, с небольшим преимуществом осельтиниба.
Длительная общая выживаемость была конечной целью лечения, при этом выживаемость составила 83% в группе осельтиниба и 71% в контрольной группе через 18 месяцев лечения. Согласно текущим неполным клиническим данным, наблюдалось продление общей выживаемости для пациентов в группе оситиниба, но пока оно не достигло статистической разницы, поэтому необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами в обеих группах.
На основании вышеуказанных результатов в сентябре 2017 года руководство NCCN США рекомендовало оситиниб для лечения первой линии, а 18 апреля 2018 года FDA также официально одобрило оситиниб для лечения первой линии метастатического NSCLC пациентов с чувствительными к EGFR мутациями (делеция экзона 19 или мутация экзона 21 L858R).
В Китае руководство Китайского общества клинической онкологии CSCO по легочному раку 2018 года включает оситиниб в качестве одной из факультативных стратегий первой линии лечения распространенного EGFR-мутационно-положительного NSCLC.
На самом деле, в научных кругах существует много споров о том, следует ли использовать оситиниб для лечения в первой линии: для пациентов, у которых развивается устойчивость к мутации T790M после применения ТКИ первого поколения, возможно, лучше использовать ТКИ первого поколения с последующим применением оситиниба, но если мутация T790M не появляется, возможно, лучше использовать оситиниб в первой линии.
Проблема в том, что вероятность развития T790M составляет около 50%, и пока неизвестно, какие люди пойдут по пути устойчивости к T790M.
Важно отметить, что это не строгий способ сложения чисел, а просто способ мышления. В ожидании публикации результатов общей выживаемости в исследовании FLAURA и дальнейшего изучения механизмов резистентности к окситинибу, остается еще много возможностей для развития в отношении того, как должна быть составлена тройка препаратов EGFR TKI.
Отрадно видеть, что по мере разработки все большего количества лекарств у пациентов будет больше возможностей выбора, и будущее «индивидуализированной» точной медицины с вашим врачом стоит того, чтобы с нетерпением ждать.
(3) Эффективен при пересечении гематоэнцефалического барьера, также при центральных поражениях
Метастазы в головной мозг при раке легких — головная боль как для врачей, так и для пациентов. От 20% до 65% больных раком легких в течение болезни развиваются метастазы в головной мозг, что приводит к плохому прогнозу.
EGFR TKI, препарат из малых молекул, хорошо преодолевает гематоэнцефалический барьер, но концентрация в спинномозговой жидкости в большинстве случаев не так высока, как в периферической крови. Оцитиниб снова подтвердил свои данные.
Предыдущие объединенные анализы AURA и AURA2 показали, что осельтиниб может эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и лучше лечить внутричерепные поражения. В исследовании AURA3 медиана PFS для пациентов с метастазами в ЦНС составила 8,5 месяцев в группе акситиниба по сравнению с 4,2 месяцами в группе химиотерапии (HR 0,32), что означает, что пациенты в группе акситиниба имели вдвое большую PFS и на 68% меньший риск прогрессирования заболевания, чем пациенты в группе химиотерапии.
В исследовании FLAURA результаты подгруппового анализа метастазов в головной мозг были столь же многообещающими: PFS составила 15,2 месяца в группе осельтиниба по сравнению с 9,6 месяца в группе гефитиниба/эрлотиниба. Это говорит о том, что осельтиниб может быть лучшим вариантом для начального лечения пациентов с мутациями EGFR при наличии метастазов в головной мозг.
В настоящее время осельтиниб может быть лучшим вариантом, чем таргетные препараты первого поколения, для пациентов с метастазами в мозг с мутациями T790M или без них.
Насколько безопасен осельтиниб?
Во-первых, исследование AURA3: оцитиниб лучше химиотерапии
Результаты исследования AURA3 показали, что наиболее распространенными нежелательными явлениями были диарея (29%) и сыпь (28%) в группе акситиниба по сравнению с тошнотой (47%) и потерей аппетита (32%) в группе химиотерапии платиной-пеметрексом. Серьезных нежелательных явлений в группе окситиниба было значительно меньше, чем в группе химиотерапии (6% против 34%). Однако важно отметить, что в группе осельтиниба было 4 летальных исхода (2 остановки дыхания, пневмония, ишемический инсульт) по сравнению с 1 в группе химиотерапии (гиповолемический шок).
Пересмотр исследования FLAURA: окситиниб превосходит поколение таргетных препаратов
Спектр токсических эффектов был схож между двумя поколениями, при этом распространенными побочными эффектами в группе оситиниба были диарея (58%) и сухость кожи (32%), а распространенными побочными эффектами в контрольной группе были диарея (57%) и дерматит акне (48%). Однако частота серьезных нежелательных явлений была значительно ниже в группе осельтиниба (34% против 45%).
Как определить мишень — мутацию гена T790M?
(1) Биопсия тканей является наиболее надежной
Для пациентов с мутациями EGFR, если резистентность развивается во время лечения одним из поколений таргетных препаратов, важно повторно пунктировать опухолевую ткань, если это возможно, и получить 15-20 белых срезов патологической ткани для секвенирования генов. Это связано с тем, что гены опухолевых клеток могут изменяться под воздействием лечения, поэтому важно проводить повторную биопсию, чтобы выявить любые возникающие мутации T790M.
(2) Жидкостная биопсия также возможна
В исследовании AURA3 мы сравнили результаты тканевого и плазменного анализа на мутации EGFR у 486 пациентов и обнаружили, что специфичность анализа крови была высокой и хорошо согласовывалась с результатами тканевого анализа, то есть, если в крови обнаруживалась мутация T790M, существовала более чем 90% уверенность в том, что T790M также присутствует в опухолевой ткани, и окситиниб может быть назначен непосредственно в это время.
Однако чувствительность анализа крови невысока: только у 51% пациентов с положительной биопсией тканей на мутацию T790M анализ крови был положительным. Поэтому, если анализ крови показал отсутствие мутации T790M, все равно рекомендуется получить образец опухолевой ткани путем пункции, если это возможно, чтобы подтвердить, действительно ли осельтиниб не подходит.
Как следует принимать акситиниб?
(1) Дозирование и дозировка
Рекомендуемая доза акситиниба составляет 80 мг в день и должна приниматься в одно и то же время каждый день, в виде целой таблетки, запивая водой, натощак или во время еды. Если препарат невозможно проглотить, таблетку можно растворить в 50 мл воды без карбоната.
(2) Можно ли принимать Оцитиниб с другими лекарствами?
Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, прежде чем сочетать другие препараты (в том числе безрецептурные и т.д.). В частности, прием таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и резолвастатин, может повлиять на концентрацию окситиниба в крови, и вам необходимо обсудить с вашим медицинским специалистом вопрос о дозе препарата.
(3) Не паникуйте, если у вас появилась сыпь, лечите симптомы
Неблагоприятные кожные реакции часто являются проблемой, которая влияет на качество жизни многих пациентов и даже может привести к прекращению приема препарата у некоторых пациентов, что очень жаль. Наличие кожной сыпи может быть косвенным признаком того, что препарат работает, и в предыдущих исследованиях других препаратов, направленных на EGFR, было установлено, что выраженность сыпи положительно коррелирует с эффективностью. Однако будьте уверены, что отсутствие сыпи не означает, что препарат неэффективен.
Профилактика лучше лечения: избегайте пребывания на солнце, следите за чистотой тела и наносите после купания мягкий увлажняющий крем, силиконовый крем или мазь с витамином Е, чтобы предотвратить сухость кожи.
Легкая сыпь: можно использовать мази местного действия, такие как дермапланин и гидрокортизон; при сухой коже на зудящие участки можно наносить тонкий фенол-глицериновый лосьон дважды в день или мазь бенадрил.
Умеренная сыпь: добавьте к вышеперечисленным препаратам лоратадин; при сухой коже нанесите на зудящую область мазь Бенадрил или комбинированную мазь бензойной кислоты. В симптоматических случаях следует как можно скорее назначить пероральный мемантин по 100 мг дважды в день.
Сильная сыпь: применяйте метилпреднизолон и антибиотики, если необходимо, уменьшите дозу. Если побочные реакции не проходят в достаточной степени через 2-4 недели, пора подумать о приостановке или прекращении лечения.
(4) Незамедлительно обратитесь за медицинской помощью при таких состояниях
Лихорадка (> 38°C), озноб.
Диарея (4-6 эпизодов диареи за 24 часа).
Тошнота (мешает приему пищи и не проходит при приеме симптоматических препаратов).
рвота (более 4-5 рвот за 24 часа).
внезапное появление одышки с кашлем и/или лихорадкой; постоянный кашель или хрипы; одышка.
Желтоватое окрашивание кожи или белков глаз; потемнение или помутнение мочи; потеря аппетита; боли в животе; легкое кровотечение или петехии.
Красный или черный асфальтированный стул; гематурия.
Последующее наблюдение после приема Оцитиниба так же важно, как и лечение
(1) Регулярный обзор для оценки эффективности лечения
Регулярное наблюдение не менее важно, чем лечение. Не ждите, пока разовьется серьезное заболевание, прежде чем обратиться к врачу.
Всегда помните, что перед началом лечения необходимо сохранить копию исходного снимка для последующей сравнительной оценки эффективности. Пациентам, принимающим первую дозу лекарства, обычно рекомендуется пересмотреть состояние здоровья после первого месяца, а затем, как правило, раз в 2-3 месяца, но при ухудшении симптомов или появлении новых симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу. Во время последующего наблюдения не забывайте сообщать врачу о любом недавнем дискомфорте или побочных реакциях, и, как правило, раз в 3 месяца проводите КТ грудной клетки и брюшной полости (КТ и усиление можно делать попеременно, когда состояние стабильно, чтобы уменьшить лучевой ущерб), МРТ головного мозга раз в 6 месяцев и сканирование костей раз в год, чтобы оценить эффективность лечения в соответствии с результатами.
(2) Вести правильный учет и иметь здоровый образ жизни
Чтобы наладить хорошее общение с врачом, старайтесь информировать его обо всех принимаемых вами лекарствах и пищевых добавках, заведите журнал приема лекарств, чтобы фиксировать изменения в организме, и делайте записи во время визитов.
Важно также не перенапрягаться во время лечения и стараться быть позитивным. Хотя после болезни вам придется внести необходимые коррективы в свою жизнь и работу, вы не должны слишком отрываться от своей обычной жизни и можете продолжать участвовать в общественной жизни; члены семьи также должны стараться помочь уменьшить стресс и дать пациентам почувствовать поддержку; доверяйте своему врачу и всегда обращайтесь за помощью к своей лечебной команде.
Оцитиниб не идеален
(1) Дорого
Хотя Китайская федерация благотворительности запустила программу благотворительной помощи менее чем через месяц после утверждения осельтиниба, финансовое бремя, связанное с использованием препарата, все еще не является легким. Если вы платите 50 000 юаней в месяц из собственных средств, то после 4 месяцев использования вы получите подарок на 8 месяцев, что означает годовую стоимость в 200 000 юаней.
(2) Потеря контроля
Хотя эффективность осельтиниба очевидна, мы по-прежнему видим, что у 6% пациентов в программе AURA3 наблюдается начальное прогрессирование, а у 29% пациентов не наблюдается значительного уменьшения опухоли. Даже в первой линии FLAURA у 1% пациентов не было начального контроля заболевания, а у 20% не было объективной ремиссии. Причины этого неясны и требуют дальнейшего изучения.
(3) Устойчивость к лекарствам
Лекарственная устойчивость — неизбежная тема в целевой терапии, и осельтиниб не застрахован от нее. Важно повторно провести биопсию пациента после выявления лекарственной устойчивости и провести генетическое тестирование для выявления причины лекарственной устойчивости.
1) Новые мутации EGFR
Сейчас мы находимся в третьем раунде нашей битвы с EGFR-мутантным раком легких: в первом раунде враг выпустил 19DEL/L858R, и мы разослали гефитиниб; во втором раунде враг создал T790M, и мы разослали осельтиниб; в третьем раунде враг создал C797S, и мудрые ученые решили сочетать гефитиниб с осельтинибом в некоторых случаях (транс-мутации), но в случае цис Бригатиниб и другие препараты находятся в стадии разработки, и об их эффективности еще предстоит узнать.
(2) Кроме того, если путь EGFR блокируется, опухолевые клетки могут активировать другие клеточные пути и даже трансформироваться в мелкоклеточный рак легких, что потребует от врачей и ученых поиска новых целевых подходов.
Подводя итог, можно сказать, что окситиниб обладает хорошей эффективностью и безопасностью для подходящих пациентов, но показания к применению препарата должны строго контролироваться, а побочные реакции должны своевременно устраняться для обеспечения безопасного использования.
Со-рецензенты: д-р Чжоу Цин, главный врач Народной больницы провинции Гуандун, Гуандунский научно-исследовательский институт рака легких д-р Бай Сяоянь, д-р Чжан Ичен