Менструальный цикл делится на фолликулярную и лютеиновую фазы. Первый день менструации — это начало менструального цикла, а следующая менструация — это конец менструального цикла. Период между началом менструации и овуляцией — это фолликулярная фаза, когда фолликул разрывается и яйцеклетка удаляется, образуя лютеиновое тело, поэтому период между овуляцией и следующей менструацией называется лютеиновой фазой. В начале менструального периода, когда уровень эстрогена низкий, гипоталамус и гипофиз выделяют большое количество фолликулопоэтина (ФСГ) из-за отсутствия подавления эстрогена. Синусные фолликулы в яичниках (обычно 2-8 мм) стимулируются ФСГ к росту, и фолликулы постепенно увеличиваются. По мере роста фолликула секреция эстрогена из него увеличивается, достигая 15-20 мм в диаметре, а уровень эстрогена достигает 200-400 пг/мл к моменту овуляции. Во время поздней фолликулярной фазы фолликул быстро растет, в среднем на 2 мм в день после 14 мм в диаметре. При быстром росте фолликула секреция эстрогена из него также быстро увеличивается, а уровень эстрадиола в крови быстро растет во время поздней фолликулярной фазы. Уровень эстрадиола в крови быстро повышается в поздней фолликулярной фазе. Быстрый рост уровня эстрадиола и высокий уровень эстрадиола стимулируют гипоталамус и гипофиз, которые выделяют большое количество лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) за короткий промежуток времени, создавая предовуляторный пик гонадотропинов, который обычно длится 24-36 часов от начала до конца, но характер пика ЛГ, то есть продолжительность, скорость подъема, пик высота и скорость падения — все они разные и сильно различаются, что затрудняет предсказание времени овуляции на основании картины ЛГ. Когда фолликулы стимулируются большим количеством ЛГ для запуска механизма овуляции, характер синтеза и секреции половых гормонов гранулезными клетками фолликула быстро меняется, т.е. с преобладания секреции эстрадиола на преобладание секреции прогестерона, с быстрым падением уровня эстрадиола в крови и медленным повышением уровня прогестерона. Это изменение клеток фолликулов, стимулируемое ЛГ, называется лютеинизацией. Обычно в первый день после овуляции уровень эстрогена находится в диапазоне 40-100 пг/мл, а прогестерона — около 1,0 нг/мл, затем прогестерон быстро повышается, эстрадиол также начинает расти, но лютеиновый корпус преимущественно секретирует прогестерон. В клинических условиях аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (например, трепростин) могут быть введены для стимуляции гипофиза к высвобождению гонадотропинов, вызывают образование ЛГ и инициируют процесс овуляции и лютеинизации фолликулов. Также может быть введен хорионический гонадотропин (ХГЧ), чтобы вызвать лютеинизацию фолликулов и овуляцию. Хотя каждый месяц растет и овулирует только один синусный фолликул, в яичнике присутствует множество синусных фолликулов, как в фолликулярной, так и в лютеиновой фазе, а синусные фолликулы размером 2 мм и более можно визуализировать с помощью вагинального УЗИ. 2. Недостатки суперовуляции в фолликулярной фазе Поскольку физиологическое время роста фолликулов приходится на фолликулярную фазу, овуляция исторически стимулируется с ранней фолликулярной фазы, т.е. со 2-3-го дня менструации с помощью препаратов, стимулирующих овуляцию. Экзогенные препараты, стимулирующие овуляцию, вызывают повышение уровня ФСГ в крови, провоцируя развитие нескольких фолликулов. Развитие нескольких фолликулов во время фолликулярной фазы вызывает быстрый рост уровня эстрадиола, который стимулирует гипоталамус и гипофиз и вызывает образование пика ЛГ. Если пик ЛГ происходит до полного развития фолликулов, это может привести к повреждению яйцеклеток, а пик ЛГ после развития и созревания фолликулов приводит к овуляции. Для повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов часто используются препараты, стимулирующие овуляцию, чтобы стимулировать рост нескольких фолликулов. Поскольку несколько фолликулов могут вызвать образование преждевременного пика ЛГ и раннюю овуляцию, что приводит к повреждению яйцеклетки и неудачному извлечению яйцеклетки, наиболее важным вопросом в стимулировании овуляции в фолликулярной фазе всегда было то, как эффективно подавить появление преждевременного пика ЛГ. С момента появления гипорегуляции гипофиза в 1980-х годах до появления антагонистов ГнРГ (например, Stryker) в 1990-х годах, целью было подавление развития преждевременного пика ЛГ. Для того чтобы предотвратить пик ЛГ, метод суперовуляции в ЭКО стал сложным и дорогим, с большими инъекциями лекарств. Еще одним неизбежным риском суперовуляции в фолликулярной фазе является возникновение гиперстимуляции яичников (OHSS). С середины 1980-х годов до настоящего времени, когда в Китае и за рубежом широко применялась методика суперовуляции с нисходящей регуляцией, частота тяжелых случаев OHSS достигла 1-4%, с тяжелыми случаями плевральной жидкости, асцита, гипопротеинемии, олигурии, почечной недостаточности и даже церебральной эмболии, эмболии периферических сосудов и острого некроза коры почек, а также были случаи смерти в результате OHSS в Китае и за рубежом. Женщины с хорошим овариальным резервом и женщины с синдромом поликистозных яичников подвержены высокому риску OHSS из-за большого количества синусных фолликулов в яичниках и того факта, что после овуляции с нисходящей регуляцией может вырасти более 20 фолликулов. Даже если суперовуляция фолликулярной фазы не проводится с нисходящей регуляцией, например, подавление пика ЛГ с помощью препарата Sizecap, OHSS также может произойти, но с меньшей частотой, чем при суперовуляции с нисходящей регуляцией. 3. история развития суперовуляции лютеиновой фазы всегда присутствовали в яичниках женщин репродуктивного возраста, а небольшие фолликулы размером 2-8 мм можно увидеть на УЗИ во время лютеиновой фазы после овуляции, что является основой для суперовуляции лютеиновой фазы. В 2009 году мы провели овуляцию фолликулярной фазы у 41-летней женщины с оккультной недостаточностью яичников. Во время овуляции мы обнаружили, что прогестерон достиг 19 нг/мл, что соответствует уровню прогестерона в середине лютеиновой фазы. Когда мы увидели, что в яичниках растут фолликулы, мы продолжили прием овуляторных препаратов, фолликулы успешно росли, и чудесным образом мы получили 7 драгоценных яйцеклеток, которые были оплодотворены in vitro, чтобы получить 2 эмбриона хорошего качества, которые были заморожены и сохранены. Они были заморожены и законсервированы. Два эмбриона были разморожены два месяца спустя во время естественного цикла, двойная беременность была перенесена, и два здоровых ребенка родились на полном сроке. Этот случай вдохновил нас: эмбрионы, полученные в состоянии высокого прогестерона, имеют потенциал для развития. Это заставило нас предположить, что эмбрионы, полученные во время овуляции лютеиновой фазы, также имеют потенциал развития, и стимулировало наш интерес к овуляции лютеиновой фазы. Первоначальная идея заключалась в использовании овуляции в лютеиновой фазе у женщин с низким овариальным резервом, поскольку некоторые женщины преклонного возраста или с низким овариальным резервом склонны к овуляции с маленькими фолликулами, а овуляция в фолликулярной фазе — это в основном развитие одного фолликула, что делает очень трудным подавление пика ЛГ. Если бы эти семена можно было довести до зрелости путем овуляции, это дало бы этим трудным пациентам дополнительную надежду на успех. Однако последующие клинические исследования показали, что овуляция в лютеиновой фазе при использовании только экзогенных гонадотропинов (например, ХМГ) затруднена, так как фолликулы лютеиновой фазы не чувствительны к стимуляции гонадотропинами, развитие фолликулов задерживается, а овуляция занимает более 20 дней. Поэтому нет никаких преимуществ в использовании одних только гонадотропинов для стимулирования овуляции во время лютеиновой фазы. Учеба за границей также не увенчалась успехом. Для достижения успеха в овуляции в лютеиновой фазе необходимо найти способы повышения чувствительности фолликулов к ХМГ. После непрерывного теоретического анализа и неоднократных просмотров первой успешной овуляции в лютеиновой фазе, в начале 2012 года я заметил первый случай применения летрозола во время овуляции в фолликулярной фазе. Летрозол является ингибитором ароматазы, который подавляет превращение андрогенов в эстрогены в фолликулярных клетках гранулозы, что приводит к повышению уровня андрогенов в клетках гранулозы, а умеренное количество андрогенов способствует синтезу рецепторов ФСГ, повышая чувствительность фолликулов к овуляторным препаратам. Возможно, летрозол является ключевым регулятором овуляции в лютеиновой фазе. Впоследствии летрозол в сочетании с ХМГ был использован для овуляции в лютеиновой фазе у пожилой женщины, у которой не удалась овуляция в фолликулярной фазе, и яичники отреагировали очень хорошо, получив шесть эмбрионов хорошего качества! Через два месяца после криоконсервации два эмбриона были перенесены в естественном цикле, и беременность наступила успешно. Этот результат полностью совпал с теоретическим анализом, и более поздние случаи подтвердили, что овуляция с помощью летрозола в сочетании с ХМГ во время лютеиновой фазы значительно улучшает фолликулярную реактивность, при этом среднее время до овуляции составляет 12 дней, что эквивалентно использованию препаратов гонадотропина в нисходящей схеме овуляции. Другие наблюдения также показали, что овуляция в лютеиновой фазе приводит к высоким показателям успешного переноса эмбрионов, даже превышающим показатели овуляции в фолликулярной фазе, так каков же механизм? В последующих исследованиях мы обнаружили, что суперовуляция лютеиновой фазы не приводит к спонтанному пику ЛГ, и проблемы, которые были связаны с суперовуляцией фолликулярной фазы, больше не существуют! Таким образом, суперовуляция лютеиновой фазы становится довольно простой, не требуется принимать лекарства для предотвращения ранней овуляции, частота мониторинга значительно снижается, а визиты пациента становятся реже. Поскольку гипофиз подавляется, уровень ЛГ поддерживается на физиологическом уровне, что приводит к высокому качеству яйцеклеток, хорошему качеству эмбрионов и высокой частоте имплантации эмбрионов. Что нас еще больше удивило, так это отсутствие OHSS во время суперовуляции в лютеиновой фазе! Даже когда было получено более 20 яйцеклеток, не было симптомов вздутия живота. Почему нет всплеска ЛГ во время лютеиновой фазы суперовуляции? Наши исследования показали, что лютеиновый корпус сам по себе является ключевым фактором в подавлении пика ЛГ и предотвращении наступления OHSS. 5. суперовуляция в лютеиновую фазу является традиционным протоколом суперовуляции для экстракорпорального оплодотворения-переноса эмбрионов Хотя нашей первоначальной целью изучения овуляции в лютеиновую фазу было повышение шансов на получение яйцеклетки у трудных пациенток, учитывая различные преимущества суперовуляции в лютеиновую фазу, становится ясно, что этот протокол суперовуляции подходит для всех пациенток и является идеальным протоколом суперовуляции, простым, удобным, безопасным, недорогим и высокоэффективным. Две основные проблемы, которые мучили сообщество специалистов по фертильности на протяжении десятилетий: преждевременный пик ЛГ и OHSS, исчезли с появлением суперовуляции лютеиновой фазы — одного из самых важных достижений в истории стимулирования овуляции. Кроме того, суперовуляция в лютеиновой фазе ставит под сомнение механизмы развития фолликулов и атрезии, проливает новый свет на функцию лютеинового тела и обеспечивает важное понимание в изучении репродуктивной эндокринологии. 6. подготовка к суперовуляции лютеиновой фазы Пациенткам, желающим пройти суперовуляцию лютеиновой фазы, необходима контрацепция после менструации для предотвращения незапланированной беременности. Незапланированная беременность во время лютеиновой фазы суперовуляции может привести к тяжелому синдрому гиперстимуляции яичников, который имеет тот же механизм, что и поздняя гиперстимуляция яичников, возникающая при беременности после переноса эмбрионов в обычных циклах суперовуляции, и является результатом суперовуляции + эндогенной стимуляции яичников ХГЧ. У нас было несколько случаев незапланированной беременности во время овуляции в лютеиновой фазе, и все они были результатом несоблюдения строгих мер контрацепции, включая пациентов с тяжелой олигоспермией и семь неудачных трансплантаций, проведенных вне больницы. Пациентки, готовые к суперовуляции в лютеиновой фазе, могут контролировать овуляцию путем измерения базальной температуры тела или измерения ЛГ в моче. Лучше измерять базальную температуру тела у пациенток с длинным менструальным циклом или начинать измерять ЛГ в моче, когда вы почувствуете явную лейкорею. Посетите клинику до или после овуляции и используйте суперовуляцию в лютеиновой фазе, если на УЗИ в яичниках обнаружены множественные синусные фолликулы размером 2-8 мм. Пациентки с хорошим овариальным резервом особенно подходят для суперовуляции в лютеиновой фазе, при этом частота имплантации составляет 42% на один эмбрион! Пациентки с нарушениями овуляции могут начать прием летрозола, чтобы вызвать рост фолликулов и начать суперовуляцию в лютеиновой фазе после овуляции. В первый день пик ЛГ положительный, обратите внимание на Т-линию, которая находится относительно глубоко; на второй день пик ЛГ немного уменьшается, обратите внимание на Т-линию; на третий день пик ЛГ близок к исчезновению, а Т-линия едва заметна; как только пик ЛГ спадет, можно начинать овуляцию лютеиновой фазы. Суперовуляция лютеиновой фазы может использоваться в сочетании с суперовуляцией фолликулярной фазы, т.е. сначала проводится суперовуляция фолликулярной фазы, а овуляция продолжается после извлечения яйцеклетки, чтобы увеличить шанс получения яйцеклетки. 7. Менструация после суперовуляции лютеиновой фазы Суперовуляция лютеиновой фазы обычно приводит к менструации в течение недели или около того после извлечения яйцеклетки. Если вы не использовали прогестерон до извлечения яйцеклетки, месячные придут раньше, и первая менструация будет вызвана отступлением лютеиновой фазы перед овуляцией. После ночной инъекции фолликулы должны лютеинизировать и сформировать вторую порцию лютеинового тельца. Когда наступает первая менструация, вторая порция лютеинового тельца еще не сошла, и прогестерон в организме поддерживается на высоком уровне, что тормозит рост эндометрия, поэтому менструация не наступает, или наступает снова через несколько дней после ее наступления, но в небольшом количестве. Второе кровотечение является результатом сошествия второй порции лютеинового тельца, и с эндокринологической точки зрения второе кровотечение является результатом полного сошествия лютеинового тельца и является Первая менструация в истинном смысле этого слова (увядание лютеинового тела, приводящее к падению уровня эстрогена и прогестерона в организме, вызывающее отслоение эндометриальной выстилки, называемое менструацией). Перенос замороженного эмбриона должен состояться в следующем менструальном цикле после второго кровотечения, если цикл нормальный, мониторинг овуляции начинается на 12 день менструации, если менструальный цикл затянулся, визит на 3 день менструации, см. мою статью: Естественны ли волосы — подготовка эндометрия к переносу замороженного эмбриона.