Рак поджелудочной железы — относительно распространенная злокачественная опухоль пищеварительной системы, заболеваемость и смертность от которой в последние годы растет во всем мире. Большинство пациентов с раком поджелудочной железы на момент поступления уже находятся на промежуточной или продвинутой стадии, что лишает их возможности проведения радикальной резекции. Показатель 5-летней выживаемости при раке поджелудочной железы долгое время был самым низким среди всех видов рака, поэтому его называют «королем рака». Злокачественные опухоли поджелудочной железы встречаются гораздо чаще, чем доброкачественные, и рак поджелудочной железы составляет около 8-10% всех злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Это высокозлокачественная опухоль, причина возникновения которой пока не известна, но обычно связана с курением, нарушением толерантности к глюкозе или диабетом, хроническим панкреатитом и употреблением алкоголя. Кроме того, заболевание связано с увеличением возраста, чаще всего между 40 и 70 годами; исследования на животных показали, что диета, богатая жирами и белками, увеличивает обновление клеток поджелудочной железы и чувствительность поджелудочной железы к канцерогенам. С точки зрения заболеваемости, на долю рака головки поджелудочной железы приходится 60-70% случаев, затем 20-30% случаев в теле поджелудочной железы, не менее 5-10% случаев в хвосте поджелудочной железы и около 5% случаев во всей поджелудочной железе. Головка поджелудочной железы меньше по размеру, в то время как тело или хвост больше, а редкая панкреатическая пузырчатоклеточная карцинома или муцинозная аденокарцинома — больше. Микроскопически рак поджелудочной железы можно разделить на протоково-клеточную аденокарциному (т.е. протоковую аденокарциному или аденокарциному поджелудочной железы), протоково-клеточную карциному (включая муциновую аденокарциному, аденосквамозную карциному и плеоморфную карциному) и альвеолярно-клеточную карциному.
I. Современный статус диагностики
(I) Биомаркеры
(1) Антиген, ассоциированный с раком поджелудочной железы (PCAA) и панкреатоспецифический антиген: первый имеет положительный результат при раке поджелудочной железы примерно в 53% случаев, однако при хроническом панкреатите и желчнокаменной болезни положительный результат также составляет от 1/3 до 50%. В случае последнего положительный результат достигает 60% при раке поджелудочной железы I стадии и ниже при доброкачественных заболеваниях поджелудочной железы и заболеваниях желчевыводящих путей. Мы можем проверить оба этих антигена в комбинации.
(2) Панкреатический эмбриональный антиген (POA): в 1974 году Банво выделил антиген под названием панкреатический эмбриональный антиген из фетальной поджелудочной железы и опухоли ткани рака поджелудочной железы. У пациентов с раком поджелудочной железы POA повышается в 73%, но его специфичность невысока, при этом частота положительных результатов составляет около 50% и 40% для рака желудка и толстой кишки соответственно. POA значительно снижается после резекции опухоли, снижается до нормы через 1~2 месяца после операции и повышается в случае рецидива.
(3) Гликоантиген CA19-9: антиген, связанный с раком ЖКТ, открытый Кровски в 1979 году. Кластер антигенных детерминант представляет собой ганглиозид, содержащий сиаловую кислоту, к которому приобретена моноклональная резистентность. Уровень позитивности составил 86,2%, 33,7%, 28,5% и 73,5% при раке поджелудочной железы, толстой кишки, желудка и желчных протоков соответственно. Показатели CA19-9 в сыворотке крови не были значительно связаны с местом локализации рака поджелудочной железы, расширением главного панкреатического протока, наличием метастазов и стадией заболевания, но снижались после резекции опухоли.
(4) Определение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA) и гликоантигена CA50 методом ИФА: чувствительность, специфичность и точность CEA при раке поджелудочной железы составили 36,4%, 94,7% и 54% соответственно; вышеуказанные значения CA50 составили 74,6%, 82,2% и 76,7% соответственно. Кроме того, наблюдение за динамическими изменениями СЕА может помочь оценить прогноз рака поджелудочной железы.
(ii) Ультразвуковая эндоскопия
Он широко используется в диагностике заболеваний поджелудочной железы и может выявлять небольшие раковые опухоли поджелудочной железы, что превосходит КТ и УЗИ. Частота правильной диагностики составляет около 90-95%. Он может четко показать расположение рака, главный панкреатический проток и его расширение. Когда другие тесты не могут отличить его от хронического панкреатита, и окончательный диагноз может быть поставлен путем пункции при ультразвуковой эндоскопии. Эта новая методика может быть использована для точного определения стадии рака перипанкреатической области у пациентов, которые не являются кандидатами на операцию.
(iii) Трансдуоденоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP)
ЭРХПГ позволяет напрямую визуализировать яремную брюшину, например, наличие или отсутствие заполненности, инфильтрации дуоденального сосочка, панкреатических протоков или желчных протоков, а также цитологическое исследование панкреатической жидкости или патологическое наблюдение посредством биопсии. Уровень диагностики превышает 90%. Однако он более болезненный и отражает преимущественно панкреатические протоки, но не инфильтрацию поджелудочной железы в целом, и иногда его нелегко отличить от очагового хронического панкреатита. ЭРХПГ при раке поджелудочной железы характеризуется отсечением панкреатического протока или общего желчного протока с тупым, загнутым или крысиным концом. Стенка воздуховода может быть жесткой и неровной. Если имеется обструктивное нарушение как панкреатического протока, так и общего желчного протока, то возникает признак двойного протока.
(iv) MRCP
MRCP имеет позитивность и чувствительность около 90% при раке поджелудочной железы. Благодаря своей чувствительности для отображения структур, заполненных жидкостью, он не требует контрастирования.
(v) КТ-исследование
Можно увидеть локальное увеличение, деформацию или расширение панкреатического протока. В случае рака головки поджелудочной железы в ткани головки поджелудочной железы можно увидеть круглые или эллиптические изображения расширенных желчных протоков низкой плотности с признаком «кольцевой тени». КТ с пероральным и внутривенным контрастированием является хорошим способом оценки опухолей поджелудочной железы. Современные методики позволяют проводить динамическое сканирование с быстрым введением внутривенного контраста, что дает более подробную информацию и позволяет реконструировать трехмерные изображения. Правильность диагностики рака поджелудочной железы с помощью КТ составляет около 80%. Недостатком является наличие ложноположительных результатов и трудности в дифференциации от хронического панкреатита.
(vi) Гистоцитопатологическое исследование
Основные исследования включают забор панкреатической жидкости для цитологического анализа через дуоденоскоп, КТ или ультразвуковую аспирацию раковых клеток из поджелудочной железы с помощью тонкой иглы, при этом процент положительных результатов составляет 80%. Недавно сообщалось, что лапароскопическое обследование и удаление ткани поджелудочной железы или близлежащих лимфатических узлов может привести к окончательному диагнозу с высоким процентом положительных результатов. Однако все они требуют определенных средств и методов.
В заключение следует отметить, что при подозрении на рак поджелудочной железы сначала следует провести ультразвуковое исследование, а при обнаружении подозрительных точек — ЭРХПГ или КТ, или даже кесарево сечение.
II. Ход лечения
(I) Хирургическое лечение
Лечение рака поджелудочной железы по-прежнему в основном хирургическое. Частота резекции при раке головки поджелудочной железы низкая, всего 5-25%, а прогноз плохой.
1. предоперационная подготовка: При наличии тяжелой желтухи необходимо сначала провести дренирование желчевыводящих путей для уменьшения желтухи и восстановления функции печени. Обычно это занимает от 2 до 3 недель. В прошлом за холецистостомией часто следовала операция второго этапа. В настоящее время сначала может быть выполнена чрескожная пластика печеночных желчных протоков, а затем радикальная операция. Если пациент недоедает из-за нарушения пищеварения и всасывания, улучшение питания является первоочередной задачей. Часто используется назальное желудочно-кишечное питание и парентеральное питание с некоторыми элементами диеты, аминокислотами и глюкозой.
2. Хирургические методы.
(1) Панкреатикодуоденэктомия (операция Уиппла) является предпочтительным методом хирургического лечения рака поджелудочной железы. На основе этой процедуры сейчас развивается множество расширений. Из-за высокой частоты местных рецидивов, составляющей 50-75%, частоту рецидивов и смертность можно снизить путем обширной диссекции лимфатических узлов (удаление всего пилоруса, общего желчного протока, парааортальных лимфатических узлов и т.д.).
Фортнер и др.[3] патологоанатомически продемонстрировали, что в тех немногих случаях, которые невооруженным глазом выглядели как инвазия в стенку сосуда, микроскопически не наблюдалось инфильтрации раковых клеток, а скорее воспалительные спайки с опухолью. Резекция и реконструкция воротной вены выполняется в течение многих лет, и локальное иссечение с контралатеральным анастомозом является практичным во многих случаях. При резекции воротной вены в пределах 4-5 см, после адекватного освобождения всей длины воротной вены, напряжение сосудов может быть значительно ослаблено и может быть выполнен прямой контралатеральный анастомоз между воротной веной и верхней брыжеечной веной. Однако в случаях, когда опухоль захватывает почти всю воротную вену и после резекции остается большой дефект, реконструкция довольно сложна. В частности, если рак поджелудочной железы инвазирует начало брыжеечных сосудов, хирургическая резекция приведет к потере больших участков сосудов, которые не могут быть восстановлены, и потребуется интерпозиция сосудов.
(2) Тотальная панкреатэктомия (стандартная резекция): применяется при раке поджелудочной железы I и II стадии с множественными поражениями поджелудочной железы, которые можно радикально лечить. Может использоваться срединный или двусторонний подреберный разрез. Для увеличения подвижности опухоли, двенадцатиперстной кишки и головки поджелудочной железы головку поджелудочной железы отделяют от нижней полой вены и аорты в забрюшинном пространстве с помощью маневра Кошера. При более развитых опухолях резекция может быть расширена до гемигастрэктомии. В последние годы эта процедура проводится реже из-за снижения качества жизни или развития неконтролируемого хрупкого сахарного диабета после этой процедуры.
(3) Региональная панкреатэктомия: удаление всей ткани поджелудочной железы и окружающих мягких тканей и лимфатических узлов, желчного протока ниже хилума или части соседних органов.
(4) Паллиативная хирургия: при распространенном раке поджелудочной железы с множественными метастазами в лимфатические узлы или плохим общим состоянием, которое затрудняет переносимость радикальной операции, выполняются операции по отведению желчи, наложение холедоходуоденального анастомоза, тощей желчевыводящей протоки, желудочно-кишечного анастомоза, билиодигестивного анастомоза плюс желудочно-кишечного анастомоза (операция двойного шунтирования).
(ii) Химиотерапия
Для облегчения хирургического лечения и химиотерапии в основном используется метод клинической классификации, основанный на результатах визуализации: I стадия — рак поджелудочной железы, который может быть хирургически резецирован, II стадия — местнопрогрессирующий рак поджелудочной железы и III стадия — рак поджелудочной железы с отдаленными метастазами. Более 80% пациентов в клинической практике — это пациенты II и III стадии. Для I стадии операция является лучшим и единственным методом излечения; для II стадии сначала может быть проведена лучевая и химиотерапия, а некоторые (около 10%) могут вернуть шанс на операцию. Пациенты III стадии подходят для системной химиотерапии.
С развитием ангиографии артериальной канюляции некоторые ученые разработали постоянную артериальную канюляцию для послеоперационной химиотерапии путем введения катетера с нисходящим насосом до корня гастродуоденальной артерии и откачивания для введения 2-4 мл метиленового синего, что может уменьшить боль и продлить жизнь пациента. Следите за осложнениями, возникающими при локальной установке насоса, такими как обструкция катетера, непроходимость сосудов, смещение катетера и инфекция.
Гемцитабин — нуклеозидный аналог с частотой объективного ответа 11% и хорошей клинической эффективностью в клинических испытаниях II фазы. Пациенты испытывали физическое и психическое улучшение и облегчение боли. Троспиум также признан за его целенаправленное терапевтическое действие. Другие — аналоги гормонов, такие как CCK, ингибиторы роста и их аналоги, а также некоторые ингибиторы фарнезилтрансферазы, нацеленные на белки ras, которые находятся только на стадии лабораторных исследований и применения и еще не нашли применения в клинике. Что касается внутриракового введения 5-ФУ или безводного спирта и т.д. под контролем ультразвука, то они находятся на стадии расширения клинических случаев и перепроверки.
(iii) Радиотерапия
Доступны радикальные и паллиативные методы лечения. Первый может быть использован в качестве предоперационного адъювантного лечения для уменьшения объема опухоли, чтобы облегчить резекцию, и подходит для пациентов с I и II стадией. Последний вариант подходит для тех, кто не может быть подвергнут резекции и имеет сильные боли в спине, которые могут быть облегчены или устранены после радиотерапии. Конкретные методы включают внешнее облучение, межтканевое облучение и интраоперационное облучение. Применение внешнего облучения ограничено из-за повреждения окружающих нормальных тканей, что может привести к развитию таких осложнений, как кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и обструкция желчевыводящих путей. Интраоперационная радиотерапия (IORT) может быть использована для снижения частоты местных рецидивов, но последняя не улучшает показатели выживаемости.
Послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия вместе значительно улучшают исход. В течение первых 3 дней каждой фазы радиотерапии ежедневно вводится 5-ФУ в общей дозе радиотерапии 40 сГр в 2 разделенных дозах. Каждый раз с интервалом в 2 недели.
(iv) Биологическая терапия
Сообщается об испытаниях и клинических исследованиях в основном цитокинов и онкогенов для лечения рака поджелудочной железы. Цитокины включают интерлейкин-2, интерферон и фактор некроза опухоли. Иммунореактивные клетки включают LAK-клетки, TIL-клетки и т.д.