Рак поджелудочной железы — это высокозлокачественная опухоль пищеварительного тракта с очень плохим прогнозом. Заболеваемость им растет с каждым годом, и выживаемость пациентов в долгосрочной перспективе вызывает серьезную озабоченность. Национальная всесторонняя онкологическая сеть (NCCN), группа из 21 ведущего онкологического центра США, стремится предоставить наилучшие клинические рекомендации для онкологических пациентов путем разработки и продвижения руководств по клинической практике. Руководство по клинической практике NCCN при раке поджелудочной железы (далее «Руководство») является высокоавторитетным и широко признанным в сообществе хирургов поджелудочной железы и было официально представлено в Китае в 2010 году. Недавно было официально представлено Руководство 2011 (китайская версия), основанное на английской версии 2011 года и пересмотренное при участии многих медицинских учреждений Китая, с обновленными результатами исследований, более соответствующее национальным условиям Китая и удобное для китайских врачей. В этой статье мы объясняем основные положения руководства с целью дальнейшего улучшения диагностики и лечения рака поджелудочной железы в Китае.
I. Диагностика и стадирование
I) Предоперационная визуализация
Радикальная хирургическая резекция является важным способом достижения долгосрочного выживания для пациентов с раком поджелудочной железы. Однако рак поджелудочной железы коварен, быстро прогрессирует, имеет высокую степень злокачественности и низкую частоту ранней диагностики, и более 80% пациентов не могут быть радикально резецированы на момент постановки диагноза, поэтому чрезвычайно важно оценить резектабельность пациентов до операции. Концепция КТ поджелудочной железы, т.е. трифазная визуализация плюс КТ тонкого среза поджелудочной железы, была предложена в Рекомендациях 2010 года (китайская версия) и в настоящее время широко используется в крупных центрах лечения рака поджелудочной железы в Китае, которая может четко показать взаимосвязь между опухолью и кровеносными сосудами в сочетании с 3D-реконструкцией кровеносных сосудов. ]. Кроме того, ультразвуковая эндоскопия, ПЭТ-КТ, МРТ и лапароскопия также являются важными методами предоперационного обследования рака поджелудочной железы, а в китайской версии руководства 2011 года добавлена МРТ для оценки предоперационной визуализации, а усиленная МРТ может использоваться для пациентов с аллергией на контрастные вещества КТ, а также может использоваться в качестве дополнительного теста к КТ для лучшей диагностики внепанкреатических поражений. В то же время в Рекомендациях 2011 года (китайская версия) дается более подробное и объективное описание роли ПЭТ-КТ, а старая версия «Если результаты КТ неоднозначны, можно рассмотреть возможность проведения ПЭТ-сканирования» была изменена на «Роль ПЭТ-КТ остается неясной». ПЭТ-КТ не является заменой расширенной компьютерной томографии высокого разрешения».
ii) Опухолевые маркеры
CA19-9 — это сиаловая кислота Lewis-a антигена группы крови, который обычно экспрессируется и выделяется при заболеваниях поджелудочной железы и гепатобилиарной системы, а также при многочисленных злокачественных опухолях, и поэтому не является опухолеспецифичным. В Рекомендациях 2011 года (китайская версия) дается более подробное объяснение CA19-9, подчеркивается существование ложноположительных и ложноотрицательных результатов, т.е. он может быть повышен при доброкачественной обструкции билиарной системы и ложноотрицательным у людей с отрицательным антигеном Льюиса. Также было подчеркнуто, что дооперационные значения CA19-9, используемые в качестве базового уровня, должны измеряться при наличии проходимой билиарной системы и нормального билирубина, чтобы быть клинически значимыми.
iii) Патологический диагноз
Рак поджелудочной железы в некоторых случаях труднее отличить от хронического панкреатита, доброкачественных образований или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, и варианты лечения совершенно разные. Недостатками тонкоигольной аспирации являются низкое количество клеток, плохое размещение пункции или другие факторы, вызывающие ложноотрицательные результаты. Для пациентов с патологически не диагностированным раком поджелудочной железы, но с высоким клиническим подозрением, английская версия руководства 2011 года по-прежнему настаивает на том, что пациенты должны иметь патологический диагноз перед назначением адъювантной терапии, чтобы избежать вреда для неонкологических пациентов. Кроме того, дополнительно подчеркивается важность патологической диагностики у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, нерезектабельными опухолями и у тех, кому предлагается неоадъювантная терапия, т.е. для пациентов с диагнозом метастатического рака поджелудочной железы в качестве приоритета рекомендуется патологическое подтверждение метастазов. Для тех, кто планирует пройти неоадъювантное лечение, патологический диагноз должен быть получен до начала лечения. Однако, в соответствии с текущей ситуацией в Китае, после обсуждения нашими экспертами, в Руководстве 2011 года (китайская версия) в виде сносок было предложено, что для пациентов с клиническим диагнозом или высоким подозрением на рак поджелудочной железы, который не может быть подтвержден патологически после повторных биопсий, следующий этап лечения может быть проведен осторожно после обсуждения и мультидисциплинарной консультации квалифицированными специалистами и с полного информированного согласия пациента или семьи. Это делает «Руководство 2011» (китайская версия) более актуальным для национальных условий Китая и облегчает клиническое продвижение и применение.
IV) Стадирование опухоли
Точное стадирование опухолей имеет большое значение для руководства лечением. С развитием визуализации и увеличением частоты лапароскопической разведочной биопсии при подозрении на метастазы в последние годы частота диагностики метастатического рака поджелудочной железы увеличивается год от года. Поэтому в Руководстве 2011 года (китайская версия) приняты критерии TNM стадирования рака поджелудочной железы Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (2010). По сравнению с критериями AJCC TNM стадирования рака поджелудочной железы (2002), принятыми в Руководстве 2010 года (китайская версия), новое стадирование TMN удаляет «MX: неопределенность метастазирования» из первоначального стадирования M, тем самым улучшая стадирование опухоли.
V) Мультидисциплинарная оценка
Поскольку рак поджелудочной железы отличается высокой степенью злокачественности, быстро прогрессирует и имеет плохие результаты при однократном лечении, важно оптимизировать процесс диагностики и лечения рака поджелудочной железы и создать «зеленый» канал лечения рака поджелудочной железы. В Руководстве 2011 года (китайская версия) добавлено слово «мультидисциплинарная оценка» и добавлена сноска «В идеале мультидисциплинарная оценка должна включать В китайской версии руководства добавлено слово «мультидисциплинарная оценка» со сноской «В идеале мультидисциплинарная оценка должна включать хирургию, визуализацию, медицинскую онкологию, радиологическую онкологию и патологию». Цель — всесторонняя и быстрая оценка состояния пациента и разработка комплексного плана лечения, включая хирургическое вмешательство.
II. Хирургическое лечение
i) Оценка резектабельности и неоадъювантная терапия
На основании предоперационной оценки взаимоотношения опухоли с прилегающими кровеносными сосудами и наличия отдаленных метастазов рак поджелудочной железы можно разделить на следующие три категории: (1) резектабельный; (2) потенциально резектабельный (вовлечение опухолью окружающих структур и высокий риск получения резекции R0); и (3) нерезектабельный (местнораспространенный или отдаленные метастазы). Целью предоперационной оценки резектабельности является лучший отбор пациентов для радикальной операции и увеличение частоты резекции R0. Пациенты с потенциально резектабельным раком поджелудочной железы подвержены большему риску хирургического получения резекции R0. Было доказано, что неоадъювантное лечение является безопасным и эффективным [2-3], и в Руководстве 2011 года (китайская версия) к программе неоадъювантного лечения добавлена новая сноска: «В центрах с большим объемом хирургии большинство учреждений NCCN предпочитают неоадъювантное лечение для пациентов с потенциально резектабельным раком поджелудочной железы», что увеличивает рекомендации по неоадъювантному лечению. Рекомендации по неоадъювантному лечению были увеличены. Он также включает КТ поджелудочной железы в качестве повторного теста после неоадъювантной терапии для более точного определения эффективности неоадъювантной терапии и четко рекомендует использование ультразвуковой эндоскопически управляемой тонкоигольной аспирации (EUS-FNA) для получения патологического диагноза до неоадъювантной терапии с целью уменьшения метастазов имплантата в брюшине из-за других чрескожных биопсий.
ii) При предоперационном уменьшении желтизны
Около 70% пациентов с раком головки поджелудочной железы имеют обструктивную желтуху в качестве первого симптома [4]. Первый метод в основном используется для облегчения желтухи при обструкции проксимального желчного протока или тяжелой обструкции желчного протока, а второй — для облегчения обструкции среднего и дистального желчных протоков, однако оба метода могут иметь такие осложнения, как утечка желчи, кровотечение, инфекция и повторная обструкция. Необходимость предоперационной редукции является предметом споров: сторонники утверждают, что предоперационная редукция может улучшить функцию печени и тем самым снизить частоту хирургических осложнений, а противники утверждают, что предоперационная редукция задерживает операцию и может увеличить частоту осложнений и продлить пребывание пациента в больнице. После взвешивания всех доказательств Руководство 2011 года (китайская версия) по-прежнему рекомендует предоперационное дренирование желчных путей у пациентов с билиарным дуктитом, лихорадкой или потенциально резектабельным раком поджелудочной железы, проходящих неоадъювантную терапию.
iii) Хирургический подход и объем операции
1. сохранять или нет пилорус: по сравнению с традиционной процедурой Уиппла, пилоросохраняющая панкреатикодуоденэктомия (ПППД) сохраняет пилорус и проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки. ПППД уменьшает хирургическую травму, и, как сообщается, ПППД может уменьшить такие осложнения, как послеоперационный демпинг-синдром, стеаторея, изъязвление анастомоза, и не увеличивает частоту послеоперационных нарушений опорожнения желудка. Однако следует отметить, что обеспечение резекции R0 опухоли является необходимым условием для выбора хирургического подхода, поэтому показания к операции ПППД должны строго контролироваться, а операция Уиппла должна быть предпочтительнее ПППД, если опухоль инвазировала двенадцатиперстную кишку или 5 или 6 группу лимфатических узлов.
2. резекция и реконструкция верхней брыжеечно-портальной вены: из-за смежного анатомического расположения рак головки поджелудочной железы легко инвазирует систему воротной вены. Для получения R0 резекции опухоли в клинической практике постепенно используется панкреатикодуоденэктомия в сочетании с резекцией и реконструкцией системы воротной вены. Не все пациенты с подозрением на сосудистую инвазию при предоперационной визуализации действительно имеют вовлечение сосудов, у некоторых из них имеются воспалительные спайки, которые, если от резекции отказаться, лишат эту группу пациентов шанса на излечение. Даже при наличии венозного поражения исследования, проведенные в Германии и США, показали, что комбинированная ангиопластика безопасна и выполнима с хорошими результатами [5-6]. Поэтому Руководство 2011 года (китайская версия) по-прежнему рекомендует комбинированную резекцию и реконструкцию верхней брыжеечно-портальной вены в качестве разумной процедуры для соответствующих пациентов.
3. Объем диссекции лимфатических узлов: Концепция расширенной диссекции лимфатических узлов была предложена многими медицинскими центрами в 20 веке, однако, объем не является единым. В настоящее время существует консенсус относительно объема расширенной диссекции лимфатических узлов при панкреатикодуоденэктомии, включая: перипанкреатические лимфатические узлы, лимфатические узлы между правым почечным бугром и левой границей брюшной аорты, а также лимфатические узлы между воротной веной и местом эманации нижней брыжеечной артерии. Что касается значения и осложнений расширенной диссекции лимфатических узлов, большинство исследований пришли к выводу, что она не улучшает прогноз пациентов, в то время как существуют противоречивые мнения о том, увеличивает ли она послеоперационные осложнения, такие как утечка из поджелудочной железы и послеоперационные нарушения опорожнения желудка. Поэтому в Рекомендациях 2011 года (китайская версия) по-прежнему не рекомендуется рутинная расширенная диссекция лимфатических узлов.
Послеоперационная адъювантная терапия
Руководство 2011 года (китайская версия) повышает статус препаратов на основе фторурацила (фторурацил (5-ФУ), капецитабин) в лечении рака поджелудочной железы, указывая, что если после операции рассматривается возможность проведения системной химиотерапии + одновременной радиотерапии, рекомендуется выбрать одновременную радиотерапию на основе 5-ФУ или гемцитабина; 5-ФУ + фолиевая кислота кальция (ФК) или гемцитабин до или после радиотерапии проводится в качестве системной химиотерапии; если проводится только адъювантная химиотерапия, рекомендуется проводить ее в качестве адъювантной химиотерапии по сравнению с Руководством 2010 года. В случае только адъювантной химиотерапии рекомендация о приоритетности терапии гемцитабином была исключена из Рекомендаций 2010 года (китайская версия). В то же время в Руководстве 2011 года (китайская версия) рекомендации по гемцитабину и 5-FU+LV были повышены с категории 2A до категории 1.
IV. Химиотерапия при местнораспространенном и метастатическом раке поджелудочной железы
Руководство 2011 года (китайская версия) четко определяет понятие «хороший физический статус» и обеспечивает единый стандарт для клинической работы. А именно: (1) оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 балла и хороший контроль боли; (2) дренирование билиарного стента; и (3) адекватное питание. Для пациентов с хорошим физическим статусом в Рекомендациях 2011 года (китайская версия) добавлены рекомендации по лечению FOLFIRINOX (класс 1) [7] и капецитабином (класс 2A); для пациентов, которые прогрессируют после лечения первой линии, но все еще находятся в хорошем физическом статусе, следует продолжать агрессивное лечение. Как показало исследование European Study Group on Pancreatic Cancer (ESPAC)-3 [8], при местно-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы гемцитабин и 5-ФУ могут использоваться взаимозаменяемо в качестве схем лечения первой и второй линии, а последовательное применение обеих схем может привести к увеличению выживаемости пациентов. Поэтому в Руководстве 2011 года (китайская версия) добавлены следующие рекомендации по схемам спасительной терапии (лечения второй линии): если ранее проводилась химиотерапия на основе гемцитабина, можно использовать схему химиотерапии на основе 5-ФУ; если ранее проводилась химиотерапия на основе 5-ФУ, можно использовать схему химиотерапии на основе гемцитабина. После неудачи спасительной терапии появляются дополнительные возможности для участия в клинических испытаниях. Кроме того, для пациентов с отдаленными метастазами после операции и через >6 месяцев после окончания адъювантной терапии, в дополнение к первоначальной схеме системной химиотерапии, в Рекомендациях 2011 года (китайская версия) добавлена «заместительная системная химиотерапия» в качестве варианта лечения, что улучшает лечение местнораспространенного и метастатического рака поджелудочной железы.
Несмотря на неустанные усилия наших коллег по панкреатологии, показатели хирургической резекции и 5-летней выживаемости при раке поджелудочной железы за последние 20 лет существенно не изменились, несмотря на достижения в диагностике и лечении рака поджелудочной железы, который по-прежнему называют «упрямым бастионом медицины 21 века». Руководство 2011 года (китайская версия) содержит рекомендации по клиническому лечению рака поджелудочной железы, обновляя последние результаты международных исследований и делая их более актуальными для национальной ситуации в Китае. Благодаря продвижению китайской версии Руководства 2011 года, больше пациентов получат более стандартизированное лечение, а стандарты диагностики и лечения рака поджелудочной железы в Китае будут улучшены. Высокий путь Сычуани может быть источником долгих вздохов, но он также может вдохновить храбрых на борьбу. Мы в китайском сообществе панкреатологов будем продолжать упорно работать, чтобы наконец преодолеть «упрямую крепость медицины 21 века».