I. Что такое фенилкетонурия Фенилкетонурия (ФКУ) — это генетическое нарушение обмена веществ, вызванное снижением активности фенилаланингидроксилазы в организме или недостатком ее кофермента тетрагидробиоптерина, что приводит к нарушению метаболизма фенилаланина в тирозин, повышению концентрации фенилаланина в крови и тканях и значительному увеличению содержания в моче фенилпирувата, фенилуксусной кислоты и фенилактата, отсюда и название «фенилкетонурия». Хотя это заболевание является генетическим метаболическим заболеванием, оно встречается не так уж редко. Распространенность ФКУ составляет примерно 1:10 000 в Китае, примерно 1:14 000 в США, примерно 1/4 400 в Северной Ирландии, примерно 1:7 000 в Германии и примерно 1:78 400 в Японии. II. Как возникает фенилкетонурия Фенилкетонурия возникает вследствие нарушения обмена фенилаланина в организме. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой для роста и метаболизма человека. Часть потребляемого организмом фенилаланина используется для синтеза белка, а часть превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы, которая функционирует. Для лучшего функционирования фенилаланингидроксилазы необходим тетрагидробиоптерин в качестве кофермента. Снижение активности фенилаланингидроксилазы или дефицит тетрагидробиоптерина может привести к невозможности преобразования фенилаланина в тирозин, что приводит к значительному увеличению фенилаланина и его побочных метаболитов, фенилпирувата, фенилуксусной кислоты и фениллактата, вызывая повреждение мозга и заболеваемость. Выработка фенилаланингидроксилазы и тетрагидробиоптерина определяется генетически. Если один из родителей имеет аномальный ген, связанный с фенилаланингидроксилазой или метаболизмом тетрагидробиоптерина, то оба родителя гетерозиготны по аномальному гену, связанному с фенилаланингидроксилазой или метаболизмом тетрагидробиоптерина, но у них не развивается заболевание, поскольку они имеют только 1 аномальный ген. У плода есть два аномальных гена, которые являются чистыми сородичами и могут вызвать заболевание, поэтому это рецессивное заболевание обмена веществ.
Каковы аномальные проявления фенилкетонурии? Большинство детей с ФКУ рождаются с нормальными показателями, и в неонатальном периоде нет явных особых клинических симптомов. У нелеченых детей после 3-4 месяцев постепенно проявляется интеллектуальное и моторное развитие, волосы из черных превращаются в желтые, кожа становится белой, все тело и моча имеют особый крысиный запах, часто появляется экзема. По мере взросления ребенка умственная отсталость становится все более очевидной, и примерно 60% детей старшего возраста имеют тяжелую умственную отсталость. У 2/3 детей наблюдаются легкие неврологические признаки, такие как повышенный мышечный тонус, гиперактивные сухожильные рефлексы, микроцефалия и др. В тяжелых случаях может наблюдаться церебральный паралич. Примерно у 1/4 детей наблюдаются судороги, часто в возрасте до 18 месяцев, которые могут проявляться как инфантильные спазмолитические судороги, кивкообразные судороги или другие формы. Около 80% детей имеют аномалии ЭЭГ, которые представляют собой преимущественно эпилептиформные разряды, с небольшим количеством аномальной фоновой активности. После лечения концентрация фенилаланина в крови снижается, а ЭЭГ значительно улучшается.
Если у ребенка имеются вышеперечисленные аномальные проявления, для диагностики необходимо провести следующие исследования.
(A) Измерение фенилаланина в крови Поскольку фенилкетонурия в первую очередь проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови, определение концентрации фенилаланина в крови является предпочтительным методом диагностики PKU, и обычно фенилаланин крови 3120 ммоль/л считается положительным для дальнейшей диагностики. В настоящее время тандемная масс-спектрометрия может быстро определить концентрацию фенилаланина и тирозина и автоматически рассчитать их соотношение, что может снизить ложноположительный или ложноотрицательный процент.
(b) Анализ профиля птерина мочи Поскольку недостаток тетрагидробиоптерина может быть отражен в профиле птерина мочи, определение профиля птерина мочи может помочь в определении типа PKU.
（Поскольку некоторые дети с дефицитом тетрагидробиоптерина вызваны дефицитом активности дигидробиоптерин-редуктазы, измерение активности дигидробиоптерин-редуктазы эритроцитов крови полезно для диагностики дефицита дигидробиоптерин-редуктазы.
(iv) МРТ головы Детям с диагнозом, поставленным при неонатальном скрининге, обычно не требуется делать МРТ головы, поскольку у них нет клинических симптомов до начала заболевания. Основными изменениями визуализации мозга у пациентов с ПКУ являются замедленная миелинизация и рассеянные очаги высокого сигнала в белом веществе мозга на T2-взвешенных изображениях, в основном в перивентрикулярном белом веществе и лобных, теменных и затылочных долях. У некоторых детей также наблюдается гипоплазия серо-белого вещества головного мозга, гипоплазия мозолистого тела, дефекты гиалиновой перегородки, диффузная и очаговая атрофия мозга.
Диагноз фенилкетонурии основывается на симптомах умственной отсталости, желтых волосах, белом цвете лица, моторном и языковом развитии и повышенном содержании фенилаланина в крови. Однако в настоящее время в некоторых местах врачи недостаточно осведомлены об этом заболевании, и когда они сталкиваются с такими пациентами, они не думают об этом заболевании и не проводят соответствующие тесты, что часто приводит к пропуску диагноза или неправильной диагностике, поэтому это заболевание требует внимания большинства врачей. Проводимый в настоящее время скрининг заболеваний новорожденных позволяет диагностировать ФКУ до начала заболевания и проводить раннее лечение, поэтому заболевание детей ФКУ встречается реже, чем раньше.
(B) Типирование фенилкетонурии Диагностика фенилкетонурии является лишь частичной диагностикой. Существуют различные типы фенилкетонурии, обусловленные патогенезом заболевания, и различные методы лечения для разных типов, поэтому после установления диагноза PKU необходимо раннее типирование.