Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — это группа микрососудистых тромбогеморрагических синдромов, представляющих собой клиническую неотложную помощь с высоким риском летального исхода. Ранняя диагностика и начало плазмообмена (ПЭБ) эффективно улучшают прогноз и выживаемость. Основные клинические признаки включают микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению, нервно-психические симптомы, лихорадку и поражение почек. Патогенез связан с тяжелым дефицитом фермента расщепления металлопротеина VWF (сосудистого фактора гемофилии) ADAMTS13, аномальным высвобождением VWF из эндотелиальных клеток сосудов и аномальной активацией тромбоцитов. Клинически ТТП подразделяется на наследственный (мутации в гене ADAMTS 13, приводящие к снижению или дефициту активности фермента) и приобретенный ТТП [1]. Следует отметить, что диагностика и лечение ТТП чрезвычайно сложны, поскольку 1) диагностические критерии не точны, 2) выживаемость без плазмозамещения составляет всего 10%, и 3) хотя ПЭКС может привести к выживанию 80% пациентов, они сталкиваются с высоким риском многочисленных осложнений, связанных с ПЭКС [2]. В клинической практике существуют практические проблемы, такие как недостаточная осведомленность о заболевании и несвоевременная диагностика; или чрезмерный страх перед осложнениями ПЭКС и несвоевременное оптимальное лечение; или чрезмерная зависимость от тестирования активности ADAMTS13; или чрезмерная диагностика ТТП и чрезмерное лечение. В этой статье мы обсуждаем наш опыт в связи с клинической практикой и данными литературы. I. Дифференциальный диагноз приобретенного ТТП особенно важен из-за его сложности и вариабельности. Если быть точным, ТТП — это общее название микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопении с неврологическими и почечными нарушениями или без них у взрослых. Приобретенный ТТП делится на идиопатический ТТП (наличие аутоантител к ADAMTS 13, т.е. обнаружение ингибиторов ADAMTS 13) и вторичный ТТП (индуцированный такими факторами, как инфекция, лекарства, опухоли, аутоиммунные заболевания, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, беременность и т.д. с плохим прогнозом). В первом случае лечение основано на ПЭКС и иммуносупрессии, тогда как ключ ко второму — как можно скорее устранить первичный фактор. диагноз ТТП — это так называемая «триада» (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейропсихиатрические симптомы), «квинтупл» (микроангиопатическая Хотя так называемые «триада» (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нервно-психические симптомы) и «пентада» (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нервно-психические симптомы, поражение почек, лихорадка) хорошо известны, на их основе довольно трудно провести реальную клиническую оценку и управление заболеванием. Во-первых, классические «пять признаков» редко встречаются в клинической практике, у большинства пациентов наблюдаются только микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, неврологические и почечные нарушения встречаются редко, а лихорадка — относительно редко [2]. Во-вторых, у пациентов, выявленных клинически с признаками микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, как правило, нетрудно рассмотреть возможность наличия ТТП, но за короткий период времени определить, присутствует ли идиопатическая ТТП или вторичная ТТП; исключить такие состояния, как гемолитико-уремический синдром (ГУС), диффузное внутрисосудистое свертывание (ДВС), HELLP-синдром, синдром Эванса, беременность, эклампсия Сопутствующие микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения нелегко поддаются лечению [3]. В связи с этим он вызывает принятие сложных решений о лечении. В частности, при идиопатическом ТТП ранняя диагностика и своевременное начало основного лечения PEX и иммуносупрессии являются решающими факторами для успешного спасения. Поэтому, как только клинический диагноз ТТП становится ясным или очень подозрительным, независимо от степени тяжести, необходимо как можно скорее начать агрессивное лечение (включая ПЭКС, глюкокортикоиды и т.д.); и как можно скорее провести скрининг на наличие причинных факторов для своевременного изменения плана лечения (например, сепсис-ассоциированный ТТП должен лечиться сильными антиинфекционными препаратами, а не ПЭКС или иммуносупрессивной терапией) [1~3]. Во-вторых, значение анализа на ADAMTS13 было впервые продемонстрировано в 1997 году, когда хронический рецидивирующий ТТП был связан с присутствием аномально больших мультимеров VWF в плазме крови, а вскоре после этого было обнаружено, что у пациентов с ТТП имеется серьезный дефект основного регулятора размера VWF — ADAMTS13, который важен для предотвращения спонтанной микрососудистой агрегации тромбоцитов и является основным. патофизиологический продукт [4]. Мы знаем, что приобретенный дефицит ADAMTS13 часто связан с повышенной активностью аутоантител против ADAMTS13 или клиренсом ADAMTS13 в циркулирующей крови. Поэтому анализ на активность ADAMTS13 когда-то использовался как важный показатель для диагностики и терапевтической оценки ТТП. После более чем 10 лет обсервационных клинических исследований большинство авторов пришли к выводу, что измерение активности ADAMTS13 не может быть полезным для принятия первоначальных решений о лечении; хотя тяжелый дефицит ADAMTS13 (<10%< span="">) является характерным признаком ТТП, он не является ни достаточно чувствительным, ни специфичным для принятия решений о начале или отмене ПЭКС [2]. что не все пациенты с тяжелым дефицитом ADAMTS13 могут быть идентифицированы с ТТП [2,3]. В группе из 65 пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS13 у шести после начала приема ПЭКС были обнаружены другие заболевания, у пяти из которых были системные инфекции (включая пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток), а у одного после вскрытия была диагностирована саркома Капоши [5]. Пациенты с ТТП с тяжелым дефицитом ADAMTS13 подвержены риску рецидива, особенно в течение 1 года после ремиссии, чаще всего с ожидаемым 7,5-летним риском рецидива 41%, тогда как у пациентов без тяжелого дефицита ADAMTS13 рецидив встречается редко. Клинические данные о значении анализа активности ADAMTS13 в прогнозировании рецидива после ремиссии ТТП позволяют предположить, что у многих пациентов после выздоровления сохраняется или периодически проявляется дефицит ADAMTS13. Сорок один пациент с тяжелым дефицитом ADAMTS13 прошел 1-4 анализа на активность ADAMTS13 во время ремиссии, и у 7 (17%) была обнаружена активность ADAMTS13 <10%< span="">, у 19 (46%) <50%< span=""> и у 9 (22%) ингибирующая активность ADAMTS13. вещество. Это говорит о том, что тяжелый дефицит ADAMTS13 в период ремиссии не связан с клиническими признаками ТТП и что его клиническое значение и риск рецидива не являются определенными. Считается, что нет необходимости регулярно проверять активность ADAMTS13 после выздоровления от ТТП [3]. В заключение следует отметить, что знание роли ADAMTS13 способствует пониманию патогенеза ТТП, в то время как первоначальная оценка и решения о лечении остаются в значительной степени зависимыми от клинического суждения. III. Акцент на важности комплексного лечения ТТП ТТП быстро начинается и прогрессирует и сложно поддается лечению. Главное — взвесить, является ли вероятность диагноза ТТП достаточной, чтобы избежать риска лечения ПЭКС. Некоторые данные свидетельствуют о том, что высокие титры анти-ADAMTS13 антител являются фактором высокого риска осложнений и смертности, связанных с лечением ТТП. Клинические решения о лечении ПЭКС иногда приходится принимать до выяснения этиологии ТТП, а любая задержка в диагностике ТТП, например, при подозрении на лекарственную ТТП, может привести к неврологическим нарушениям, почечной недостаточности или смерти, и стратегия лечения может быть скорректирована только после выяснения этиологии. Клиническая практика последних лет показала, что лечение ПЭКС одинаково эффективно у пациентов без тяжелого дефицита ADAMTS13, что позволяет предположить, что ПЭКС может заменить плазму с дефицитом ADAMTS13 и что предположение о клиренсе аутоантител применимо не ко всем пациентам. Переливание плазмы может принести преходящую пользу до начала ПЭКС, позволяя выиграть время для дальнейшего лечения. После начала лечения ПЭКС следующим шагом является принятие решения об активации глюкокортикоидов и корректировка дозы применения гормонов в зависимости от тяжести состояния пациента. Цель — подавить аутоантитела против активности ADAMTS13 и повысить эффективность PEX, причем преимущество будет более выраженным у пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS13. Гормональная терапия не рекомендуется, если у пациента маловероятно наличие дефицита ADAMTS13, например, при тяжелой острой почечной недостаточности или при наличии в анамнезе и клинических признаков ТТП, связанного с приемом лекарственных препаратов, или ТТП, связанного с инфекцией E. coli. Идиопатический ТТП со стойкой положительной реакцией на ингибиторы ADAMTS13 после гормональной терапии может лечиться дополнительными иммуносупрессивными средствами, такими как винкристин, циклофосфамид и циклоспорин, с целью снижения выработки аутоантител и контроля прогрессирования заболевания. Внутривенный гаммаглобулин может быть использован у пациентов с неэффективным ПЭКС или множественными рецидивами [1-3]. При рецидивирующем рефрактерном идиопатическом ТТП можно также добавить анти-CD20 моноклональные антитела (ритуксимаб, мелфалан), при этом рекомендуется мелфалан 375 мг/м2/неделю x 4 недели. В последних исследованиях сообщалось, что ритуксимаб также может быть использован в качестве рутинной начальной терапии, но все еще существуют проблемы с отбором пациентов и анализом, такие как отсутствие ослепления, плохо подобранное лечение в контрольной группе, различное наблюдение в каждой группе, отсутствие информации о RFS (безрецидивной выживаемости) и отсутствие убежденности, поскольку не все пациенты имеют тяжелый дефицит ADAMTS13 [5]. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение только PEX и глюкокортикоидами привело к своевременной ремиссии у многих пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS13, и у большинства из них рецидивов не возникает, что не оправдывает применение ритуксимаба. Что касается рисков переливания тромбоцитов пациентам с ТТП, биология ясна и должна использоваться с клинической осторожностью. Сообщалось также, что побочные эффекты переливания тромбоцитов незначительны: у 33/54 (61%) пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS13, получивших одно или несколько переливаний тромбоцитов (в основном до рассмотрения или установления диагноза ТТП), не было обнаружено разницы в смертности и частоте серьезных неврологических событий между теми, кто получал или не получал переливания тромбоцитов. Поэтому считается, что переливание тромбоцитов одинаково уместно у пациентов с ТТП, которые имеют тяжелую тромбоцитопению и значительные кровотечения или нуждаются в инвазивных терапевтических мерах, но для переливания тромбоцитов не требуется центральная венозная катетеризация [2]. Другими словами, тяжелая тромбоцитопения сама по себе не является показанием для переливания тромбоцитов пациентам с ТТП, но никаких дополнительных побочных эффектов при переливании тромбоцитов для профилактики или лечения кровотечений, связанных с ТТП, не наблюдалось. Рецидив ТТП определяется как повторение клинических проявлений ТТП через 30 дней после первого эпизода полной ремиссии, частота которого составляет около 30-40%, в основном в течение 1 года после первого эпизода заболевания. Идиопатический ТТП с наследственным ТТП и позитивностью ингибитора ADAMTS13 склонен к рецидивам. Регулярный последующий мониторинг количества тромбоцитов чрезвычайно важен и является ключевым показателем лечения ТТП и рецидива; тестирование на активность ADAMTS 13 у пациентов с первым эпизодом ТТП может помочь определить прогноз; рецидив следует отмечать у тех, кто имеет стойкую положительную реакцию на ингибиторы ADAMTS 13. В настоящее время большинство экспертов не рекомендуют проводить поддерживающую терапию для профилактики рецидивов ТТП. Предполагается, что добавление мелфалана во время острых обострений уменьшит количество рецидивов заболевания [2,6]. В целом, выживаемость при лечении рецидивов ТТП лучше, чем у пациентов с первичными приступами, благодаря усиленному мониторингу, раннему распознаванию рецидивов и оперативному лечению. В целом, классические клинические проявления ТТП встречаются редко, и у многих пациентов наблюдается только тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, что затрудняет диагностику первого эпизода; ПЭКС является лечением выбора при ТТП, но при этом следует уделять внимание поиску возможных причинных факторов и лечению первичного заболевания после его выявления; адъювантная глюкокортикоидная терапия и селективное применение ритуксимаба могут снизить уровень заболеваемости. Адъювантная глюкокортикоидная терапия и селективный ритуксимаб могут сократить время, необходимое для достижения ремиссии, и количество ПЭКС, что позволяет избежать осложнений, связанных с лечением ПЭКС; тщательное наблюдение после выздоровления от ТТП чрезвычайно важно.