Рак шейки матки в настоящее время является наиболее распространенной гинекологической злокачественной опухолью в Китае. Хотя в последние годы постепенно уделяется внимание скринингу этого заболевания, мало кто в сельской местности посещает больницы для регулярного обследования. Между тем, заболеваемость раком шейки матки постепенно растет, так как в последние годы ВПЧ-инфекция становится все тяжелее и тяжелее, а тенденция все моложе и моложе. Для лечения рака шейки матки основными методами лечения являются хирургия, радиотерапия и химиотерапия. Хирургия подходит только для больных раком шейки матки на ранней стадии, в то время как радиотерапия должна быть основным методом лечения для большинства пациенток со средней и поздней стадией рака шейки матки. Хотя радиотерапия обычно позволяет достичь лучших результатов лечения, местные рецидивы по-прежнему являются самой большой проблемой для пациентов с ограниченно распространенным раком шейки матки. Поэтому одной из приоритетных задач современных исследований рака шейки матки является повышение эффективности различных вариантов лечения и снижение частоты местных рецидивов после радиотерапии. В последние годы многие коллеги пытаются использовать комбинацию радиотерапии и химиотерапии в лечении рака шейки матки. Существует несколько способов комбинированной химиотерапии и радиотерапии, а именно: последовательная химиотерапия и радиотерапия, синхронная химиотерапия и радиотерапия, а также адъювантная химиотерапия после радиотерапии. Теоретически, комбинация химиотерапии и радиотерапии должна принести пользу пациентам с ограниченно распространенным раком шейки матки двумя способами, которые включают: 1) химиотерапия может контролировать субклинические метастазы или необнаруженные метастазы вне зоны облучения; 2) химиотерапия может усилить эффект радиотерапии через различные механизмы. Последнее может быть достигнуто за счет следующих механизмов: во-первых, химиотерапия усиливает убивающую силу радиации на клетки, во-вторых, синхронизация клеток, вызванная химиотерапией, делает опухолевые клетки более чувствительными к радиации, и, наконец, химиотерапия может предотвратить восстановление клеток от радиационного повреждения. Неоадъювантная химиотерапия или прерадиационная химиотерапия назначается пациентам перед радиотерапией, чтобы уменьшить размер опухоли и затем начать радиотерапию. Однако прогноз пациентов, получающих последовательную химиотерапию и радиотерапию, не лучше, чем прогноз только радиотерапии, поэтому многие пациенты не считают последовательное сочетание химиотерапии и радиотерапии хорошим вариантом лечения. Однако, для тех пациентов, которым планируется операция, предшествующая химиотерапия может значительно уменьшить или исчезнуть размер опухоли, и дать пациентам с ограниченным распространенным раком шейки матки очень ценную возможность для операции, и такие пациенты в настоящее время считаются с улучшенным прогнозом; в то время как для пациентов, которые не удовлетворены эффектом после предшествующей химиотерапии, средством может быть только радиотерапия в настоящее время, хотя прогноз не лучше, чем только радиотерапия, но с практической точки зрения Хотя прогноз не лучше, чем у радиотерапии, он не хуже, чем у радиотерапии с практической точки зрения. Адъювантная химиотерапия после радиотерапии используется для пациентов, у которых радиотерапия была завершена, но поражения слишком обширны или не полностью исчезли по окончании радиотерапии. Химиотерапия является адъювантным лечением к лучевой терапии, но она имеет ограниченный местный эффект из-за некоторых реакций, вызванных облучением, но имеет определенную ценность для контроля отдаленных метастазов. Под химиолучевой терапией понимается одновременное применение химиотерапии и радиотерапии, т.е. химиотерапия проводится одновременно с радиотерапией. Особое внимание уделяется синхронизации, т.е. химиотерапия проводится в начале лучевой терапии, во время лучевой терапии и в конце лучевой терапии. Такое лечение в большей степени отражает усиливающее и синхронизирующее действие химиотерапии на радиотерапию, и между этими двумя видами лечения нет задержки. Отсутствие интервала между двумя видами лечения также минимизирует неблагоприятные взаимодействия между двумя видами лечения, такие как влияние радиотерапии на химиотерапию и влияние химиотерапии на радиотерапию. Однако следует отметить, что, хотя химиотерапия повышает чувствительность опухоли к радиотерапии, вероятность серьезных повреждений, вызванных облучением, также значительно возрастает. Существует несколько требований к химиотерапевтическим препаратам, используемым в радиотерапии. Во-первых, химиотерапевтические препараты должны быть эффективны при раке шейки матки, во-вторых, одновременное применение химиотерапевтических препаратов и радиотерапии не должно снижать эффект радиотерапии, и, наконец, токсическое действие химиотерапевтических препаратов должно быть ограничено или, по крайней мере, не должно перекрываться с неблагоприятными эффектами, вызванными облучением. В настоящее время основные препараты, используемые для радиотерапии, включают гидроксимочевину, цисплатин, 5-фторурацил и митомицин. Здесь мы подробно остановимся на исследовании и применении каждого препарата в радиотерапии в отдельности. 1.Гидроксимочевина: Еще в 1960-х годах некоторые люди провели исследование in vitro по синхронизации химиотерапевтических препаратов в радиотерапии и обнаружили, что гидроксимочевина, как ингибитор РНК-редуктазы, может усилить уничтожение опухолей при одновременном применении с радиотерапией. Большое количество исследований 1970-х годов должно подтвердить прогностическую пользу гидроксимочевины в сочетании с радиотерапией при ограниченном распространенном раке шейки матки, и есть несколько ценных проспективных рандомизированных исследований. Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование GOG, включавшее 90 пациенток с ограниченным распространенным раком шейки матки, сочетало гидроксимочевину с лучевой терапией и выявило значительные различия между группами лучевой терапии и только лучевой терапии: частота ремиссии составила 68% и 48%, интервалы без опухоли — 13,6 месяца и 7,6 месяца, а медиана выживаемости — 19,5 месяца и 10,7 месяца соответственно. Таким образом, добавление гидроксимочевины к лучевой терапии было стандартным методом лечения, рекомендованным GOG в то время для лечения ограниченного распространенного рака шейки матки, но по каким-то причинам этот стандарт не получил широкого распространения в клинической практике. Поэтому в 1993 году GOG провела долгосрочное проспективное рандомизированное исследование, которое показало, что применение гидроксимочевины вместе с лучевой терапией может изменить прогноз больных раком шейки матки. 2. Цисплатин: С 1980-х годов большое количество рандомизированных клинических исследований было посвящено одновременному лечению химиотерапией на основе цисплатина и радиотерапией для сравнения прогноза радиотерапии с прогнозом только радиотерапии. Почему химиотерапия на основе цисплатина выбрана в качестве схемы радиотерапии? Есть несколько причин: 1) цисплатин сам по себе эффективен как единственный препарат химиотерапии при рецидивирующем раке шейки матки; 2) цисплатин оказывает очень слабое воздействие на костный мозг; 3) исследования in vivo и in vitro показали, что при сочетании цисплатина с радиотерапией он может усилить уничтожение опухолевых клеток под действием излучения. Последний эффект достигается за счет ингибирования восстановления сублетальных радиационных повреждений и сенсибилизации гипоксических клеток. Результаты исследования на животных показали, что химиотерапия на основе цисплатина была наиболее эффективной, если ее проводили до начала радиотерапии, а усиление действия радиации для уничтожения опухолевых клеток было наиболее выраженным, если ее проводили после радиотерапии. 3.5-Флуороурацил: 5-Флуороурацил является одним из наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов при синхронной радиотерапии, и он часто используется в комбинации с цисплатином. Что касается радиотерапии, механизм действия 5-фторурацила может заключаться в его вмешательстве в процесс восстановления радиационных повреждений. Многими коллегами была проведена серия испытаний in vitro по использованию 5-фторурацила в радиотерапии, а исследование Byfield et al. показало, что синхронизация не достигалась до тех пор, пока клетки не подвергались воздействию 5-фторурацила в течение как минимум 24 часов после начала радиотерапии, и этот результат был подтвержден в другом клиническом исследовании, что еще больше поддерживает такой подход к применению 5-фторурацила. провели рандомизированное исследование радиотерапии ограниченно распространенного рака шейки матки с непрерывным титрованием 5-фторурацила и обнаружили, что 5-фторурацил был более эффективен при относительно ранней стадии (стадии Ib2, IIa, IIb) рака шейки матки с односторонней инфильтрацией параметрия, в то время как результаты были неясны у более обширных пациенток. Это исследование также показало, что эффект 5-фторурацила варьировался в зависимости от применения препарата, например, ежедневный прием с непрерывной капельницей был более эффективным, чем дважды в день, причину чего, по-видимому, трудно объяснить. 4. Комбинация препаратов: Наиболее распространенным способом является комбинация цисплатина и 5-фторурацила. Это объясняется тем, что комбинированное токсическое действие обоих препаратов очень ограничено и не приводит к значительному усилению токсического действия радиотерапии. Хотя комбинация гидроксимочевины и фторурацила теоретически может усилить эффект радиотерапии, комбинация этих трех препаратов редко используется в радиотерапии рака шейки матки, поскольку она может значительно усилить токсическое действие радиотерапии до такой степени, что его невозможно будет контролировать. Влияние радиотерапии на прогноз рака шейки матки не было решено в течение длительного времени. До начала 1999 года, в результате пяти крупномасштабных клинических исследований, результаты которых подтвердили, что радиотерапия может значительно улучшить прогноз больных раком шейки матки по сравнению с только радиотерапией или только радиотерапией в сочетании с гидроксимочевиной, поэтому Американский институт рака (NCI) выпустил клиническое уведомление, в котором указывалось, что по результатам этих пяти крупномасштабных клинических исследований рекомендуется проводить радиотерапию больным раком шейки матки с химиотерапией на основе цисплатина. Эти пять представительных клинических испытаний описаны ниже. 1. Первое клиническое испытание — рандомизированное исследование, проведенное Гинекологической онкологической группой (GOG) и Юго-западной онкологической группой (SOG) в США. Целью было оценить роль радиотерапии в сочетании с гидроксимочевиной (HU) в комбинации с флуороурацилом (F) и цисплатином (P) при ограниченном распространенном раке шейки матки, а также оценить токсичность. Все пациентки были подтверждены биопсией с различными гистологическими типами рака шейки матки и клиническими стадиями IIB, III и IVA по FIGO, соответственно, и пациентки были случайным образом разделены на. группу радиотерапии (PF+RT) и группу радиотерапии (RT+HU). 388 пациентов, из которых 368 поддавались оценке, были случайным образом разделены на группу PF+RT (177) и группу RT+HU (191). Было установлено, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были схожи в обеих группах, с тяжелой гранулоцитопенией в 4% и 24% соответственно, в то время как время выживания без опухоли было значительно выше в группе радиотерапии (P = 0 .033), а выживаемость была лучше в группе радиотерапии (P = .018). Данное исследование подтверждает, что сочетание цисплатина и фторурацила с лучевой терапией для пациентов с ограниченно распространенным раком шейки матки улучшает прогноз и приводит к более длительной безопухолевой выживаемости и более высоким показателям выживаемости. 2. Второе клиническое исследование было проведено совместной группой по лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Collaborative Group — RTOG) в США. Основной целью авторов было сравнение эффектов только лучевой терапии и радиохимиотерапии. С 1990 по 1997 год 403 пациентки с раком шейки матки IIB-IVA стадии с диаметром опухоли более 5 см или поражением лимфатических узлов были приняты и рандомизированы: одна группа получила 45 Гр облучения таза и парааортальных лимфатических узлов, а другая — 45 Гр облучения таза. Одновременно проводились два курса химиотерапии ПФ (дни 1-5 и 22-26 лучевой терапии), затем 1-2 сеанса низкодозной внутриполостной терапии, причем третий курс химиотерапии проводился во время второй внутриполостной терапии. Из 403 имеющихся случаев, 193 оцениваемых случая в каждой группе имели медиану наблюдения 43 месяца, с 5-летней выживаемостью 73% и 58% в группах радиотерапии и только радиотерапии, соответственно (P=0.004), и 5-летней выживаемостью без опухоли 67% и 40%, соответственно.