Случай 1: 9-летняя девочка поступила в больницу с «неустойчивой походкой в обеих нижних конечностях, периодически обостряющейся в течение 6 лет». Ребенок родился на полном сроке, с весом при рождении 3,5 кг; она смогла перевернуться в 6 месяцев, устойчиво сидеть в 8 месяцев, ползать в 10 месяцев, ходить и говорить детские песенки в 2 года, и узнавать картинки и предметы в 3 года; ее способность ходить прогрессировала медленно, и она была склонна к падениям, и до сих пор она не может бегать. После простуды и лихорадки способность к ходьбе обеих нижних конечностей регрессировала, проявляясь в виде слабости обеих нижних конечностей и трудностей при ходьбе, которые могут постепенно восстановиться после недельного отдыха. Обе верхние конечности гибкие. В течение полугода он проходил лечение «Lysine Inositol B12 Oral Solution» во внешней больнице, и у него наблюдалось увеличение силы обеих нижних конечностей. Семейная история: родители здоровы, не инбредны, в семье нет похожих заболеваний. Физический осмотр после поступления: сознание ясное, выражение лица естественное, мышцы лица расслаблены, речь медленная, голос чистый; рост 3500px, вес 42 кг; при сердечно-легочном и абдоминальном обследовании отклонений нет. Неврологический осмотр: автоматическая осанка, гибкие движения обеих верхних конечностей, нормальная сила и тонус мышц, нормальные сухожильные рефлексы бицепса и трицепса; на обеих нижних конечностях отмечалась легкая походка, медленная ходьба, тонкие пальцы ног, опущенные внутрь. Проксимальная мышечная сила нижних конечностей нормальная, дистальная мышечная сила IV степени, оба коленных сухожилия и рефлексы ахиллова сухожилия гиперактивные, лодыжечный клонус положительный, двусторонние признаки барорефлекса положительные, признаки менингеальной стимуляции отрицательные, атаксические движения точные. Случай 2: Женщина, 9 лет, поступила с «периодической неспособностью ходить в течение 3 лет, плохим аппетитом и сонливостью в течение 1 месяца». Ребенок родился на полном сроке, с весом при рождении 2,9 кг. Умственно-двигательное развитие ребенка было таким же, как у нормального ребенка ее возраста, и в 1 год и 3 месяца он мог уверенно ходить. Три года назад у ребенка появилась простуда и невысокая температура, которая держалась два дня, а затем появилась слабость в обеих нижних конечностях и ему было неудобно стоять. Через два месяца после вливания пенициллина по поводу простуды у ребенка снова развилась генерализованная аллергическая сыпь, и он не мог встать на обе нижние конечности. Умственное развитие ребенка было хорошим. Время от времени, из-за простуды, у него возникала слабость в нижних конечностях и неустойчивость при ходьбе, которая постепенно восстанавливалась после нескольких дней отдыха. Более месяца назад ребенку была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (подробности неизвестны) в зарубежной больнице. После операции у ребенка постепенно развились слабость психических реакций, сонливость и плохой аппетит, которые продолжались около месяца, и повторные генерализованные тонико-клонические судороги. Семейный анамнез: Родители здоровы, не состоят в кровном родстве, в семье нет истории генетических заболеваний. У него был брат, который умер от тяжелой диареи в возрасте 2 месяцев. При поступлении: Т37,0°C, Ч82 уд/мин, Р16 уд/мин, АД110/60 мм рт.ст., рост 3575px, вес 45 кг, вялый, тучный тип телосложения, без отклонений при сердечно-легочном и абдоминальном обследовании. Неврологическая система: гипотония конечностей, мышечная сила V степени в обеих верхних конечностях, мышечная сила II степени в обеих нижних конечностях, нормальные сухожильные рефлексы бицепса и трицепса; рефлексы коленного сухожилия и ахиллова сухожилия в обеих нижних конечностях не вызываются, положительный двусторонний знак Бартолина, отрицательный знак менингеальной стимуляции. Клинические и вспомогательные данные были схожи в обоих случаях, с нормальным уровнем глюкозы в крови, функцией почек, электролитов, мышечных ферментов, легким метаболическим ацидозом, нормальным анализом мочи и кала, нормальным оседанием крови, нормальным анализом крови, нормальным количеством эритроцитов, нормальной морфологией и размером эритроцитов, легкой диффузной атрофией мозга, предполагаемой МРТ черепа, нормальной электрокардиограммой, нормальной функцией печени в случае 1, и диффузными медленными волнами низкой амплитуды, предполагаемыми ЭЭГ. У пациента 1 нормальная функция печени, ЭЭГ показала диффузные медленные волны низкой амплитуды; на основании истории повторяющейся слабости нижних конечностей, вызванной инфекцией или стрессом, были заподозрены врожденные дефекты обмена веществ; ММА мочи был повышен в 35 раз, C3/C0 и C3/C2 крови были повышены, гомоцистеин (Hcy) в сыворотке крови был 75 ммоль/л. У пациента 2 АЛТ была 170 ммоль/л, АСТ 105 ммоль/л, Hcy 360 ммоль/л, метаболический скрининг крови МРТ черепа также показала острую демиелинизацию белого вещества мозга и небольшое количество субдуральной жидкости (см. рис. 1). МРТ позвоночника показала атрофию и истончение всего спинного мозга, но других нарушений не наблюдалось. Диагноз метилмалоновой кислоты в сочетании с гипергомоцистеинемией был подтвержден. Лечение: для снижения накопления токсичных метаболитов назначалась диета с низким содержанием белка и высоким содержанием углеводов; ①витамин B12: 1 мг/день внутримышечно в начале госпитализации, каждый второй день, затем 2 раза в неделю после стабилизации состояния; ②L-карнитин: 50 мг/кг/день внутривенная инфузия в начале заболевания, затем длительный пероральный прием через 1 неделю. Бетаин: 2000-3000 мг/сутки перорально. ④Фолиевая кислота: 10 мг/сут перорально, 5 мг/сут после стабилизации. ⑤Витамин B6: 100~200 мг/сут внутривенно в начале заболевания, через 1 неделю переходят на 40-60 мг/сут перорально. Ребенок значительно поправился: первый случай был госпитализирован на 10 дней и был выписан со способностью ходить быстро и самостоятельно, с еще опущенным кончиком стопы и перекрещивающейся походкой, а через шесть месяцев наблюдения смог бегать и кататься на велосипеде. У второго ребенка повышенный уровень Hcy был обнаружен на следующий день после поступления. Через 2 дня активного лечения он пришел в сознание, судороги исчезли, а когнитивные способности восстановились через 5 дней; ему проводили активную тренировку функций конечностей, и через 1 неделю уровень Hcy снизился до 79 ммоль/л. Он смог самостоятельно есть обеими верхними конечностями и вызывать сухожильные рефлексы на обеих нижних конечностях, но двигательные способности восстанавливались медленно. Походка. Пациент смог самостоятельно ходить в течение 6 месяцев, но у него все еще сохранялась слабость в пальцах ног. 3. Анализ случая Метилмалоновая кислота является метаболитом метилмалонилкоэнзима А. В нормальных условиях она превращается в янтарную кислоту под действием метилмалонилкоэнзима А метатазы (мутазаапофермента, mut) и витамина В12 и участвует в цикле трикарбоновых кислот (см. рис. 2). Метилмалоновая ацидемия (ММА) является наиболее распространенной из врожденных аномалий метаболизма органических кислот и представляет собой общий термин для обозначения накопления метилмалоновой кислоты в организме вследствие различных причин, о чем впервые было сообщено в 1967 году. Наследственная метилмалоновая ацидемия характеризуется различными биохимическими дефектами, включая полный дефицит мутазы (mut0) и частичный дефицит (mut-), а также дефекты синтеза кофермента аденозин-кобаламина (витамина B12), которые классифицируются как дефициты митохондриальной кобамидредуктазы (cblA) и митохондриальной кобаламин-аденозин-редуктазы (cblA). митохондриальной аденозилтрансферазы кобаламина (cblB); и три дефекта синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина (cblC, cblD, cblF) из-за нарушений в цитоплазматическом и лизосомальном метаболизме кобаламина. Генетические дефекты mut0, mut-, cblA и cblB связаны только с метилмалоновой ацидемией и имеют схожую клиническую картину; cblC, cblD и cblF сочетаются с гомоцистеиновой (Hcy); все они являются аутосомно-рецессивными. Патогенез обусловлен дефицитом или нарушением метаболизма витамина B12, что приводит к аномальному накоплению метаболитов, таких как метилмалоновая кислота, пропионовая кислота и метилцитрат, снижению активности сукцинатдегидрогеназы и нарушению синтеза энергии в митохондриях, вызывая повреждение многочисленных органов, включая нервы, печень, почки и костный мозг. В зависимости от реакции пациента на лечение витамином B12 существуют клинические категории пациентов, реагирующих и не реагирующих на витамин B12. Пациенты, реагирующие на витамин B12, в основном имеют дефекты синтеза коферментов. Cb1A, CblC, CblD и CblF в основном реагируют на витамин B12. Пациенты с mut0 имеют самое раннее начало заболевания, у 80% оно развивается в течение первых нескольких часов — недели после рождения, и имеют симптомы, похожие на симптомы острой энцефалопатии, такие как: отказ от грудного молока, рвота, обезвоживание, кома, судороги, ацидоз, кетонурия, гипогликемия, с высокой ранней смертностью и плохим прогнозом. У пациентов с mut- и Cb1A и Cb1B заболевание развивается после первого месяца жизни, с умственной и двигательной отсталостью и гипотонией в младенчестве; cblC У людей с дефицитом более вариабельная клиническая картина, но у всех преобладают неврологические симптомы. При раннем начале заболевания симптомы появляются в первые два месяца жизни и характеризуются плохим ростом, трудностями с кормлением или вялостью. При позднем начале заболевания симптомы могут проявляться в возрасте от 4 до 14 лет и включать вялость, бред и судороги, умственную отсталость и нарушение двигательных функций. В большинстве случаев наблюдаются гематологические отклонения, такие как макроцитарная и мегалобластическая анемия, ядерная гиперфолиация полиморфноядерных лейкоцитов и тромбоцитопения. Концентрация кобаламина и фолиевой кислоты в сыворотке крови в норме. У пациентов с дефицитом cblD более позднее начало заболевания, у них наблюдаются поведенческие аномалии, умственная отсталость и нервно-мышечные поражения без гематологических отклонений. У небольшого числа пациентов дефицит cblF может развиться во взрослом возрасте или даже на всю жизнь. У пациентов с дефицитом cblF часто развивается стоматит, гипотония и лицевой дисморфизм в первые две недели жизни, а у некоторых наблюдается аномальная морфология клеток крови. В данной работе два пациента имели приблизительно нормальное развитие в младенчестве и детстве, с постепенным началом эпизодической двусторонней дискинезии нижних конечностей в школьном возрасте, которая может колебаться под влиянием стрессовых факторов, таких как простуда и грипп, и может усугубляться при длительном течении заболевания. Основным проявлением является эпизодическая слабость обеих нижних конечностей. Неврологическая локализация может различаться по тяжести поражения, при этом преобладает поражение верхних или нижних двигательных нейронов, гиперактивность или отсутствие сухожильных рефлексов, атрофия дистальных мышц и потеря мышечной силы, с постепенным вовлечением поражения головного мозга по мере прогрессирования заболевания. Обе девочки имели относительно тучный вид, дряблые лицевые мышцы и хороший интеллект. Гиперактивные сухожильные рефлексы и прогрессирующая дискинезия в обеих нижних конечностях и нормальные неврологические рефлексы в обеих верхних конечностях являются общими проявлениями наследственной спастической параплегии и требуют агрессивного тестирования газофазной масс-спектрометрии крови и мочи и тандемной масс-спектрометрии, а также тестирования Hcy в сыворотке крови для предотвращения ошибочного диагноза и потери возможностей лечения. Повышенная потребность в энергии в стрессовых условиях, таких как лихорадка, инфекция, голодание, переутомление и травмы, высокобелковая диета и переливание крови вызывают накопление метионина, треонина, изолейцина и валина, истощение L-карнитина из-за вальпроевой кислоты и макролидов и нарушение выведения метилмалоновой кислоты, что приводит к острому или интермиттирующему началу заболевания у пациентов с ММА. Тщательный сбор анамнеза во время клинической консультации и лечения позволяет выявить признаки этого заболевания как можно раньше, а раннее выявление и лечение могут уменьшить появление инвалидности. Hcy является промежуточным метаболитом метионина, который образуется в организме в результате трансметилирования метионина. Hcy может быть метаболизирован двумя способами: либо цистатион-сульфурилазой (CBS) и цистатионазой, что требует участия витамина B6, либо путем сульфгидрильного окисления с образованием гомоцистеина, либо путем реметилирования с помощью фолиевой кислоты и витамина B12 для ресинтеза метионина, процесс, требующий метионин-синтазы (МС) и присутствия витамина B6. N5-метилтетрагидрофолат в качестве донора метила, последний производится тетрагидрофолатом, катализируемым 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазой (MTHFR); поэтому для снижения Hcy при тяжелой гипергомоцистеинемии требуется сочетание высоких доз витамина B6, фолиновой кислоты и бетаина для обеспечения метила. случай 2 пациент с прогрессирующим заболеванием, приводящим к тяжелой гиперцитемии, получающий высокие дозы витамина B12 и левоканидина на основе комбинации мер по снижению уровня Hcy, сознание ребенка быстро восстановилось, а повреждения мозга были устранены. Трансплантация печени при mut0 и mut- типах метилмалоновой ацидемии была успешной за рубежом, и трансплантация печени или почек не рекомендуется при эффективном типе витамина B12; аллогенная трансплантация стволовых клеток костного мозга все еще находится на стадии исследования, и конкретное применение у пациента в случае 2 неизвестно, а причины неудовлетворительных результатов требуют изучения. С изобретением и популяризацией технологии секвенирования второго поколения постепенно стало обычным делом уточнение конкретных вариантов генов, связанных с генетическими заболеваниями обмена веществ. На основании клинических проявлений предполагается, что генотип двух детей — CblC или CblD. Ввиду ранней диагностики, четкого клинического диагноза и очевидного терапевтического эффекта в этих случаях, а также того факта, что родители пожилые и не нуждаются в репродукции, соответствующее генетическое тестирование пока не проводилось. 4. Заключение Сочетание метилмалоновой ацидемии и гипергомоцистеинемии с эпизодическим двусторонним параличом нижних конечностей в качестве яркого проявления — редкий клинический случай. Снижение уровня гомоцистеина является ключом к восстановлению нервов, а комплексное обследование крови и мочи на метаболические заболевания и измерение уровня Hcy позволяет выявить заболевание на ранней стадии и провести лечение с хорошим прогнозом.