Нейрофиброматоз (НФ) — это группа аутосомно-доминантных заболеваний, включающих три основных подтипа: нейрофиброматоз типа 1, нейрофиброматоз типа 2 и опухолевая болезнь шванновских клеток. Эти заболевания фенотипически очень разнообразны, с преобладанием неврологических опухолей, кожных поражений и периферических неврологических поражений, вызывают множественные, прогрессирующие повреждения и представляют значительные трудности в лечении. Современные средства рационального управления включают скрининг групп риска, раннюю диагностику, тщательное наблюдение и многопрофильное лечение, основанное на естественных прогрессирующих особенностях этого заболевания. В данной статье рассматриваются последние исследования в области патогенеза заболевания, генетики, клинических проявлений и вариантов лечения.
I. Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1)
НФ1 в основном проявляется множественными нейрофибромами по всему телу, у некоторых пациентов развивается плексиформная нейрофиброма и злокачественная опухоль оболочки периферического нерва (MPNST). В настоящее время хирургическое вмешательство является основным методом лечения НФ1, однако плексиформная нейрофиброма и MPNST не имеют инвазивной оболочки, их трудно полностью удалить хирургическим путем, и они склонны к рецидивам после операции.
Продуктом гена-супрессора опухоли NF1 является нейрофибромин, и делеция нейрофибромина может привести к аномальной активации сигнальных путей, расположенных ниже системы Ras, в основном сигнального пути Ras/Raf/MEK/ERK (т.е. сигнального пути MAPK) и сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. В рандомизированном двойном слепом перекрестном контролируемом исследовании II фазы ингибитора Ras препарата Tipifarnib et al. увеличение объема плексиформной нейрофибромы на 20% считалось прогрессированием опухоли, и его лечение не смогло эффективно продлить прогрессирование плексиформной нейрофибромы у пациентов с НФ1. Сигнальный путь MAPK, ингибиторы MEK приводили к значительному уменьшению объема нейрофибромы у мышей модели NF1, эффективно подавляли рост опухолей MPNST у мышей nude, инокулированных MPNST, и удваивали время выживания инокулированных MPNST мышей.
Сигнальный путь AKT/mTOR/S6RP играет важную роль в злокачественной прогрессии MPNST, и активация этого сигнального пути значительно ассоциируется с плохим прогнозом у пациентов с NF1. Ингибиторы mTOR значительно снижали пролиферативную активность и инвазивную способность клеток MPNST, а длительное применение ингибиторов mTOR эффективно подавляло рост инокулированных опухолей MPNST у животных, но не вызывало значительного уменьшения размеров опухоли, а после прекращения приема препарата опухоль продолжала прогрессировать. Кроме того, в когортном клиническом исследовании I фазы сорафениба, многоцелевого ингибитора опухолевого микроокружения и ангиогенеза, девять педиатрических пациентов с плексиформной нейрофибромой NF1 получали лечение сорафенибом в течение средней продолжительности около 7 месяцев, и препарат не вызвал значительного уменьшения объема плексиформной нейрофибромы.
Когнитивные нарушения являются распространенным симптомом НФ1, частота которых достигает 50% и более. Исследования показали, что нарушение когнитивных функций у пациентов с НФ1 связано с дисрегуляцией сигнального пути Ras/ERK, а исследования на животных показали, что ингибиторы Ras могут эффективно улучшать когнитивные функции у мышей модели НФ1. Поскольку статины обладают способностью ингибировать Ras-сигнализацию, они были применены для лечения когнитивных нарушений у пациентов с НФ1 в соответствующих исследованиях. В I фазе клинического когортного исследования ловастатина 39% из 23 педиатрических пациентов с НФ1 показали значительное улучшение функции памяти после 3 месяцев лечения ловастатином, в то время как в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании симвастатина 43 педиатрических пациента с НФ1 не показали значительного улучшения когнитивных функций после 12 месяцев лечения препаратом.
В настоящее время применение молекулярно-направленных препаратов для лечения НФ1, в основном направленных на сигнальный путь Ras, не позволило достичь желаемого терапевтического эффекта в проведенных клинических испытаниях, а результаты исследований ингибиторов MEK на животных заложили основу для следующих клинических испытаний. Кроме того, лечение когнитивных нарушений у пациентов с НФ1 также является актуальной темой современных исследований, и хотя клинические испытания ловастатина дали определенные результаты, они все еще нуждаются в подтверждении в более крупных клинических исследованиях.
II. Нейрофиброматоз типа 2 (НФ2)
Характерным проявлением НФ2 является двусторонняя неврома слухового нерва. Потеря слуха и гипоакузия оказывают относительно большое влияние на повседневную жизнь пациента, поэтому двусторонняя неврома слухового нерва часто является основной целью лечения НФ2.
Хирургия является важным методом лечения НФ2, и Одат и др. показали, что при диаметре невромы слухового нерва менее 1,5 см и хорошем предоперационном слухе сохранение слуха может составить 71%. Если потеря слуха на одной стороне небольшая (<1,5 см в диаметре), опухоль на стороне, сохраняющей слух, можно наблюдать клинически или провести пробную слухосохраняющую операцию; если опухоль большая (>1,5-50 пкс), слухосохраняющая операция затруднена и возможна неслухосохраняющая резекция опухоли. Слэттери и др. пришли к выводу, что при потере слуха, вызванной невромой слухового нерва, для продления срока сохранения слуха возможно проведение декомпрессии внутреннего слухового прохода без иссечения опухоли, а среднее время сохранения слуха после операции составляет 2,1 года. Также было показано, что после операции по сохранению слуха в транскраниальной ямке при невроме слухового нерва NF2 регенерация опухоли может произойти более чем у 50% пациентов, а среднее время без опухоли составляет 42,1 месяца.
Радиотерапия при невроме слухового нерва NF2 все еще остается спорным вопросом. Хотя радиотерапия может уменьшить размер опухоли и улучшить слух пациента на определенный период времени, она может увеличить вероятность злокачественной трансформации опухоли и вызвать спайки между опухолью и окружающей нервной тканью, что затрудняет проведение операции и сохранение неврологической функции в будущем. Хирургическое лечение шванноматоза и других менингиом возможно при наличии клинических симптомов.
У пациентов с НФ2, потерявших слух на оба уха, для восстановления слуха могут быть использованы кохлеарные имплантаты, если функция кохлеарного нерва хорошо сохранена, или слуховой имплантат ствола мозга (ABI), если функция кохлеарного нерва утрачена. Сообщалось, что результаты лечения с использованием ABI сильно различаются: большинство пациентов с ABI могут правильно определять фоновые звуки в окружающей среде и улучшать способность читать по губам, а некоторые пациенты с ABI демонстрируют значительное улучшение слуха и распознавание речи на уровне более 70%.
В клиническом когортном исследовании II фазы ингибитора mTOR эверолимуса средняя продолжительность применения эверолимуса у девяти пациентов с НФ2 составила около 6 месяцев, и препарат не смог значительно улучшить слух или вызвать значительное уменьшение размера опухоли (≥15%). В клиническом когортном исследовании ингибитора EGFR эрлотиниба средняя продолжительность приема эрлотиниба у 11 пациентов с НФ2 составила 7,9 месяцев, и препарат не вызвал значительного уменьшения объема опухоли (уменьшение объема на ≥20%) или значительного улучшения слуха (среднее улучшение аудиометрии чистых тонов ≥10 дБ), но отсрочил эффект. В клиническом когортном исследовании II фазы лапатиниба, другого ингибитора EGFR [25], средняя продолжительность приема лапатиниба у 21 пациента с НФ2 составила 12 месяцев, у 23,5% пациентов наблюдалось значительное уменьшение объема опухоли (уменьшение объема на ≥15%). , 30,8% пациентов продемонстрировали различную степень улучшения слуха (среднее улучшение на ≥10 дБ по аудиометрии чистого тона или значительное улучшение распознавания речи), а медиана времени без прогрессирования для невромы слухового нерва составила приблизительно 14 месяцев.
В ретроспективном клиническом когортном исследовании ингибитора VEGF бевацизумаба 31 пациент с НФ2 получал лечение бевацизумабом в течение средней продолжительности 14 месяцев, и у 55% пациентов после лечения произошло значительное уменьшение размера невромы слухового нерва (уменьшение размера на ≥20%). Медиана продолжительности применения бевацизумаба составила 14 месяцев, и у 55% пациентов наблюдалось значительное уменьшение размеров (≥20%), а у 57% — значительное улучшение слуха (значительное улучшение распознавания речи). Другое ретроспективное клиническое когортное исследование бевацизумаба проанализировало его терапевтический эффект на менингиомы NF2 в общей сложности на 48 менингиомах у 15 пациентов с медианой наблюдения 18 месяцев. 29% менингиом значительно уменьшились в размере (уменьшение объема ≥20%) после лечения препаратом, но продолжительность была короче, с медианой времени поддержания 3,7 месяца для уменьшения объема и медианой отсутствия прогрессирования. Медиана времени до прогрессирования составила 15 месяцев.
Мультитаргетный ингибитор PDGFR/Raf сорафениб, ингибитор PDGF/c-KIT иматиниб и нилотиниб значительно подавляли пролиферативную активность опухолевых клеток оболочки NF2 в культуре, а комбинация нилотиниба с ингибитором MEK семитинибом оказывала более выраженное ингибирующее действие на опухолевые клетки. /Ингибитор PI3K/Akt AR42 и ингибиторы HSP90 значительно подавляли пролиферативную активность клеток опухоли оболочки NF2 и менингиомы в культуре, а AR42 уменьшал размер инокулированных опухолей оболочки у животных на 42%, тогда как ингибитор HSP90 значительно подавлял рост инокулированных опухолей оболочки у животных, но не вызывал значительного уменьшения размера опухоли. Удаление Мерлина в NF2 также привело к повышению активности p21-активируемых киназ (PAKs), и Licciulli S et al. успешно подавили пролиферативную активность клеток опухоли оболочки NF2 в культуре с помощью ингибитора PAKs FRAX597 и подавили рост опухолей оболочки NF2 у животных. рост оболочечных опухолей.
Опухоли NF2 характеризуются аберрантной активацией множества сигнальных путей, и в настоящее время исследуется широкий спектр молекулярно-направленных препаратов для терапии NF2. Среди различных препаратов, прошедших клинические испытания, наиболее эффективным является бевацизумаб, а ингибиторы EGFR эрлотиниб и лапатиниб также показали определенную эффективность.
Шванноматоз
Шванноматоз является третьим подтипом нейрофиброматоза и характеризуется множественными шванномами по всему телу. Считается, что мутации в генах SMARCB1 и LZTR1 могут быть ответственны за развитие новообразований шванновских клеток. Хирургия является основным методом лечения этого заболевания, и показания к операции те же, что и для диссеминированных шванновских клеточных опухолей; однако у некоторых пациентов хирургическая резекция может не привести к значительному улучшению болевых симптомов. Радиотерапия также является эффективным методом лечения прогрессирующих опухолей, которые не поддаются хирургическому вмешательству, но при этом существует риск злокачественной трансформации опухоли.
Молекулярно-направленные препараты для лечения опухолевого заболевания шванновских клеток все еще находятся в стадии изучения, а поскольку SMARCB1 непосредственно ингибирует циклин D1, удаление SMARCB1 может вызвать увеличение активности циклина D1, что приведет к усилению пролиферации опухолевых клеток. Plotkin SR и др. упомянули в литературе, что два пациента с опухолевым заболеванием шванновских клеток были эффективно пролечены антиангиогенным препаратом бевацизумаб, который контролировал рост опухоли, облегчил боль и улучшил функцию.
IV. Резюме и перспективы
Нейрофиброматоз — это группа заболеваний, вызванных генетическими мутациями, которые пока не могут быть излечены на генетическом уровне с помощью современных медицинских технологий. Целью современного лечения является максимально возможное замедление прогрессирования заболевания с помощью различных терапевтических средств и максимально возможное улучшение качества жизни пациентов. Молекулярно-направленные терапевтические средства в настоящее время являются актуальной темой исследований, и клинические исследования некоторых из них (например, бевацизумаба) уже дали определенные результаты. По мере дальнейшего изучения молекулярного патогенеза различных подтипов нейрофиброматоза, предполагается, что будут становиться известны все более эффективные молекулярные терапевтические мишени, и все больше пациентов будут получать пользу от лечения молекулярно-направленными препаратами.