I. Определение
Преждевременное половое созревание определяется как появление вторичных половых признаков у мальчиков в возрасте до 9 лет и у девочек в возрасте до 8 лет. По патогенезу и клиническим проявлениям преждевременное половое созревание подразделяется на центральное преждевременное половое созревание и периферическое преждевременное половое созревание, которые раньше назывались истинным преждевременным половым созреванием и псевдопреждевременным половым созреванием соответственно. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) имеет запрограммированный процесс инициации и созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГПГА), подобный нормальному пубертатному развитию, до созревания репродуктивной системы; то есть, гипоталамус заранее выделяет и высвобождает гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который активирует гипофиз для выделения гонадотропинов для выработки и секреции половых гормонов, что приводит к развитию внутренних и наружных половых органов и Это приводит к развитию внутренних и наружных половых органов и появлению вторичных половых признаков. Периферическое преждевременное половое созревание обусловлено повышением уровня половых стероидных гормонов в организме до уровня половой зрелости, поэтому присутствует только раннее появление вторичных половых признаков.
Этиология
(a) Центральное преждевременное половое созревание.
1. органические поражения центральной нервной системы, такие как опухоль гипоталамуса, гипофиза или другие поражения центральной нервной системы.
2. трансформация от периферического преждевременного полового созревания.
3. идиопатическое центральное преждевременное половое созревание (ICPP), если не обнаружено органической патологии.
4. неполное центральное преждевременное половое созревание, особый тип ХПП, относится к раннему появлению вторичных половых признаков у пострадавшего ребенка, механизм контроля которого также заключается в активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, но он является самоограничивающим в развитии половых признаков; наиболее распространенным типом является простое преждевременное развитие груди, которое, если оно происходит у девочек в возрасте до 2 лет, может быть связано с тем, что гипоталамо-гонадная ось находится в физиологически активном состоянии, также известном как «микропубертат».
У девочек больше ICPP, на них приходится более 80-90% CPP; у мальчиков же наоборот — более 80% приходится на органику.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. классификация по характеристикам вторых половых признаков: когда раннее появление вторых половых признаков совпадает с исходным полом ребенка, это называется гомосексуальным преждевременным половым созреванием, а когда оно противоположно исходному полу, это называется гетеросексуальным преждевременным половым созреванием.
2. Классификация общих причин
2.1 Девушки
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (вторичные половые признаки у девочек): наблюдается при наследственных аномалиях яичников, таких как синдром МакКьюна-Олбрайта, доброкачественных профессиональных поражениях яичников, таких как вегетативные кисты яичников, эстрогенсекретирующие адренокортикальные опухоли или опухоли яичников, эктопические опухоли, секретирующие хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), и экзогенном приеме эстрогена.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (вторичные половые признаки у мужчин): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии, андрогенсекретирующих адренокортикальных опухолях или опухолях яичников, а также при приеме экзогенных андрогенов.
2.2 Мальчики
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (мужские вторичные половые признаки): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии (встречается чаще), адренокортикальных опухолях или опухолях мезенхимальных клеток яичек, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, и экзогенном приеме андрогенов.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (женские вторичные половые признаки): наблюдается при эстроген-продуцирующих адренокортикальных опухолях или опухолях яичек, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, приеме экзогенного эстрогена и т.д.
III. Клинические проявления и диагностические основы
(i) Центральное преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (в возрасте, соответствующем определению) и прогрессирование в соответствии с нормальным развитием. У девочек: развитие молочных желез, внезапное увеличение скорости роста, развитие волос на лобке, обычно проявляется при менархе через 2 года после начала развития молочных желез. Мальчики: увеличение яичек и пениса, внезапное увеличение скорости роста, развитие лобковых волос, обычно через 2 года после увеличения яичек начинается изменение голоса и сперматорея.
2. Существует основа для гонадального развития, о девочках судят по ультразвуковым изображениям, а у мальчиков объем яичек составляет ≥4 мл.
3. В процессе развития наблюдается резкое увеличение роста в высоту.
4. гонадотропины повышаются до пубертатного уровня.
5. Ранний костный возраст может присутствовать, но не является диагностически специфичным.
Наиболее распространенным типом неполного центрального преждевременного полового созревания является простое преждевременное развитие молочных желез, которое характеризуется ранним развитием молочных желез без каких-либо других вторичных половых признаков, без окрашивания ареолы.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (в возрасте, соответствующем определению).
2. развитие половых признаков не соответствует нормальному развитию.
3. Размер гонад в препубертатном возрасте.
4. Гонадотропины на препубертатном уровне.
IV. Диагностический процесс и вспомогательные тесты
(a) Для определения центрального или периферического преждевременного полового созревания, помимо первоначального суждения по клиническим признакам, необходимо провести следующие вспомогательные обследования.
1. измерение базальных половых гормонов. Базальный лютеинизирующий гормон (ЛГ) имеет скрининговое значение. Если ЛГ < 0,1 МЕ/л указывает на отсутствие центрального полового созревания, то ЛГ > 3,0-5,0 МЕ/л может подтвердить центральное половое созревание. β-ХГЧ и АФП должны быть включены в основные скрининговые тесты и являются важными подсказками для диагностики ХГЧ-секретирующих герминогенных опухолей. Повышенные уровни эстрогена и тестостерона являются диагностическими средствами.
2. тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
(1) Метод: ГнРГ 2,5-3,0 мкг/кг (максимальная доза 100 мкг) вводят подкожно или внутривенно и измеряют уровень ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови через 0, 30, 60 и 90 минут после инъекции.
(2) Суждение: При измерении методом хемилюминесценции пик возбуждения ЛГ >3,3-5,0 МЕ/л является точкой отсечения для определения истинного развития, а соотношение ЛГ/ФСГ >0,6 диагностирует центральное преждевременное половое созревание. В настоящее время считается, что однократное значение возбуждения через 30-60 мин после возбуждения, соответствующее вышеуказанным критериям, также является диагностическим.
Если на пике возбуждения преобладает повышенный ФСГ, а соотношение ЛГ/ФСГ низкое, в сочетании с клинической картиной это может быть ранняя стадия простого преждевременного развития молочных желез или центрального преждевременного полового созревания, последнее требует регулярного наблюдения и повторного обследования при необходимости.
3. Ультразвуковое исследование матки и яичников. Односторонний объем яичников ≥1-3 мл с множественными фолликулами диаметром ≥4 мм может считаться началом пубертатного развития; матка длиной >3,4-4 см может считаться началом пубертатного развития, а видимая тень эндометрия свидетельствует о значительном повышении уровня эстрогена. Однако результаты ультразвукового исследования сами по себе не могут служить основанием для постановки диагноза ХПП.
4. костный возраст. Он является важной основой для прогнозирования роста взрослого человека, но не является специфичным для определения центрального и периферического роста.
(ii) Этиологический диагноз.
1. этиологический диагноз центрального преждевременного полового созревания: после подтверждения диагноза центрального преждевременного полового созревания требуется проведение КТ или МРТ головного мозга (с акцентом на область седла), особенно в следующих случаях.
(1) Все мальчики с подтвержденным диагнозом ХПП.
(2) Девочки с началом заболевания в возрасте до 6 лет.
(3) С быстрым процессом полового созревания или с другими проявлениями центральной патологии.
2. диагностика этиологии периферического преждевременного полового созревания: дальнейшие эндокринные исследования в соответствии со специфическими клиническими особенностями и после первоначального скрининга на эндокринные гормоны, а также визуализация гонад, надпочечников или других соответствующих органов по мере необходимости. При наличии четкой истории приема экзогенных половых стероидных гормонов в случае необходимости можно обойтись без сложных исследований.
V. Лечение
(i) Центральное преждевременное половое созревание.
Целями лечения являются подавление преждевременного или быстрого полового развития и предотвращение или облегчение социальных или психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием (например, раннее менархе) у ребенка или родителей; также важной целью является улучшение потери роста взрослого человека из-за раннего костного возраста. Однако не все случаи МКПП требуют лечения.
Аналоги ГнРГ (ГнРГа) являются основным текущим вариантом лечения, и в настоящее время наиболее часто используемыми препаратами являются трепростинил и лейпролид в форме пролонгированного высвобождения.
1. Показания к применению с целью улучшения роста взрослого человека.
(1) Костный возраст на 2 года или более превышает возраст, но должен быть ≤11,5 лет для девочек и ≤12,5 лет для мальчиков.
(2) Прогнозируемый рост взрослого человека: <150 см для девочек и <160 см для мальчиков. (3) Или рост SDS <-2SD по костному возрасту (по референтным значениям нормальной популяции или генетически целевому росту). (4) Быстрое прогрессирование развития с приростом костного возраста/возраста > 1.
2. показания, при которых лечение не требуется.
(1) Медленное половое созревание (прогрессия костного возраста не превышает возрастную прогрессию) без существенного влияния на рост взрослого человека.
(2) Хотя костный возраст развит, скорость роста в высоту также быстрая, и рост взрослого человека, по прогнозам, не будет нарушен. Поскольку пубертатное развитие является динамическим процессом, вышеуказанные показатели необходимо отслеживать динамически для каждого человека. Для тех, кто не нуждается в лечении на данный момент, необходим регулярный анализ и оценка для корректировки плана лечения.
3. доза ГнРГа: 80-100 мкг/кг для первой дозы, максимум 3,75 мг; затем 1 инъекция каждые 4 недели, для тех, кто весит ≥30 кг, трепростинил 3-3,75 мг каждые 4 недели. Через 2 недели после первой дозы для тех, у кого менархе, рекомендуется повторная доза. Однако следует подчеркнуть, что поддерживающая доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и что доза может быть выше у мальчиков. В случаях плохого подавления гонадальной оси, несмотря на вышеуказанное лечение, интервал между инъекциями может быть сокращен или доза увеличена по мере необходимости. Выбор препарата зависит от практики дозирования врача и принятия препарата пациентом (например, более приемлемы внутримышечные или подкожные инъекции) или от доступности препарата в регионе.
4. контроль лечения и решение о прекращении лечения: измеряйте рост и половое развитие каждые 3-6 месяцев во время лечения (рост волос на лобке не является показателем подавления гонадальной функции); повторите тест на стимуляцию ГнРГ в конце первых 3-6 месяцев; пик ЛГ на препубертатном уровне предполагает соответствующую дозу. Для девочек следует периодически повторять базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови и УЗИ матки и яичников; для мальчиков следует повторять базальную концентрацию тестостерона в сыворотке крови для определения подавления гонадальной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые шесть месяцев, чтобы прогнозировать улучшение роста взрослого человека в связи с ростом роста. Тщательная оценка причины плохого исхода необходима для корректировки схемы лечения. Вагинальное кровотечение может возникнуть после первой инъекции или в случае менархе, но следует тщательно оценить, если кровотечение продолжается при последующих инъекциях. Продолжительность лечения с целью улучшения роста взрослого человека должна составлять не менее 2 лет и должна быть индивидуальной.
Обычно рекомендуется прекратить прием препарата в возрасте 11,0 лет или 12,0 лет, когда можно ожидать максимального роста взрослого человека, при этом более значительное улучшение роста взрослого человека наблюдается у тех, кто начинает лечение раньше (<6 лет). Тем не менее, костный возраст не является абсолютно лучшим параметром, на который можно полагаться, и все еще существуют индивидуальные различия. У небольшого процента детей может развиться центральное преждевременное половое созревание, особенно в возрасте после 4 лет. Комбинация рекомбинантного человеческого гормона роста (rhGH), как было показано, улучшает скорость роста или рост взрослого человека в небольших выборках, но данных крупных рандомизированных контролируемых исследований пока не хватает, поэтому она не рекомендуется, особенно у девочек >12 лет и мальчиков >14 лет.
Пациенты с ХПП с центральными органическими поражениями должны лечиться по поводу соответствующей этиологии в зависимости от характера поражения. Мальформации — это аномалии развития, которые, при отсутствии повышенного внутричерепного давления или других проявлений со стороны ЦНС, не требуют хирургического вмешательства и должны лечиться в соответствии с фармакологической схемой ICPP. То же самое относится и к субарахноидальным кистам.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
Лечение зависит от различной этиологии, например, хирургическое вмешательство при различных типах опухолей и заместительная терапия кортизолом при врожденной адренокортикальной гиперплазии.