Иммунодепрессанты сыграли важную роль в истории трансплантации органов. В частности, появление в начале 1980-х годов нового мощного иммунодепрессанта циклоспорина А произвело революцию в области трансплантации органов, значительно повысив выживаемость трансплантатов после пересадки. Иммунодепрессанты в настоящее время подразделяются на четыре поколения: первое поколение представлено глюкокортикоидами, азатиоприном и АЛГ, которые в основном действуют на лизис иммунологически активных клеток и блокируют дифференцировку клеток, и характеризуются неспецифической и распространенной иммуносупрессией. В настоящее время глюкокортикоиды и азатиоприн по-прежнему используются в качестве препаратов первой линии в схемах иммуносупрессии после трансплантации. Второе поколение иммуносупрессивных средств, представленное циклоспорином А и такролимусом, является основой современной иммуносупрессивной схемы. Основной механизм действия заключается в блокировании эффекторного звена IL-2 иммунологически активных клеток. Эти препараты относительно специфичны, поскольку действуют на лимфоциты как основные клетки-мишени. Циклоспорин А, введенный в начале 1980-х годов и широко применяемый в клинике, привел к значительному увеличению выживаемости трансплантатов и устойчивому снижению частоты острого отторжения и инфекций, и еще некоторое время будет оставаться доминирующим и центральным препаратом в области трансплантации органов. Третье поколение иммуносупрессивных средств представлено моноклональными антителами, рапамицином, морт-макролидом и имипрамином, основной механизм действия которых заключается в воздействии на презентацию антигенов и межмолекулярные взаимодействия, как правило, в синергии с иммуносупрессивными средствами второго поколения. Препараты четвертого поколения представлены моноклональными антителами против рецепторов ИЛ-2. Механизм действия заключается в блокировании рецептора IL-2 и блокировании активации Т-клеток. Моноклональные антитела против рецептора ИЛ-2, которые в настоящее время используются в клинической практике, — это Суллай и Сенепип. Клинические данные показывают, что анти-IL-2 рецепторные моноклональные антитела эффективны в снижении частоты острого отторжения, значительном повышении выживаемости реципиентов трансплантатов и трансплантатов, а также в снижении дозы и длительности применения гормонов. С появлением новых иммуносупрессивных препаратов у клиницистов появляется все больше вариантов для выбора, поэтому рациональный подбор иммуносупрессивных схем является сегодня общей проблемой для клиницистов. В настоящее время большинство центров трансплантации в Китае и за рубежом используют тройную иммуносупрессивную схему на основе ингибиторов кальциневрина, т.е. циклоспорин А или такролимус плюс один из вспомогательных препаратов, таких как азатиоприн, морта-макролимус, рапамицин, имипрамин плюс кортикостероиды. К последствиям применения иммуносупрессивных препаратов относятся: неблагоприятное воздействие на трансплантат; тяжелые повреждения основных органов, стабилизирующих физиологию эндоэкологической системы: мочевыделительной, сердечно-сосудистой, неврологической, пищеварительной, эндокринной и т.д.; необходимость постоянного контроля и лечения адъювантными препаратами; влияние на качество жизни пациента; снижение комплаентности к препарату. 1. Циклоспорин А Нефротоксичность является наиболее важным токсическим побочным эффектом циклоспорина А. Ее проявления разнообразны и могут проявляться как кратковременные, функциональные и острые органические поражения, которые клинически проявляются как хроническая непрогрессирующая или хроническая прогрессирующая почечная недостаточность. Циклоспорин А может вызвать легкую печеночную недостаточность, степень которой зависит от дозы циклоспорина А и может вернуться к норме после снижения дозы или прекращения приема. Гипербилирубинемия, вызванная циклоспорином А, может быть вызвана нарушением дренажа желчи. Частота возникновения камней в желчном пузыре повышается из-за увеличения количества желчи, вызванного приемом циклоспорина А. Циклоспорин А может быть токсичен для нервной системы, чаще всего в виде непроизвольного тремора, который возникает примерно в 22% случаев и часто является признаком передозировки циклоспорина А. Основные электролитные нарушения, вызываемые циклоспорином А, включают гиперкалиемию, гиперхлоремию, гипомагниемию и снижение экскреции натрия. Причина в основном связана с токсичностью циклоспорина А для почечных канальцев. Циклоспорин А также может вызывать гипертонию, гиперлипидемию, гиперурикемию и гирсутизм. Также отмечается высокая частота гиперплазии десен. 2. Такролимус Такролимус имеет схожие побочные эффекты с циклоспорином А. Нефротоксичность такролимуса ниже, чем у циклоспорина А. Степень вызываемой гипертензии ниже, чем у циклоспорина А. Нет сообщений о гиперлипидемии и гиперурикемии. Основными побочными эффектами являются токсическое воздействие на центральную нервную систему и токсическое воздействие на функцию панкреатических островков. Учитывая сходное иммуносупрессивное действие и различные побочные эффекты циклоспорина А и такролимуса, в следующих ситуациях может быть рассмотрена возможность применения первоначальной схемы лечения на основе такролимуса или перехода на другую схему лечения. (1) Пациенты с рефрактерным отторжением, которое невозможно контролировать циклоспорином А. (2) Пациенты, у которых развилась печеночная недостаточность, предыдущая инфекция HBV/HCV или/и печеночная недостаточность (включая все виды хронического гепатита). (3) Пациенты с неконтролируемой гипертонией и гиперлипидемией. (4) Пациенты с выраженным гирсутизмом или гиперплазией десен. (5) Такролимус также может быть использован в качестве альтернативы циклоспорину А у пациентов с хроническим отторжением. 3. Азатиоприн Побочные эффекты азатиоприна в основном токсичны для гематопоэтической системы костного мозга и пищеварительной системы. Азатиоприн может вызвать лейкопению, а иногда и полную миелосупрессию, включая тромбоцитопению и нарушение регенерации эритроцитов. Азатиоприн может вызвать печеночную недостаточность и легко привести к миелосупрессии при наличии острого или хронического заболевания печени. Поэтому лучше избегать применения азатиоприна у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями печени. 4. основные побочные эффекты мометазона включают: желудочно-кишечные реакции, подавление костного мозга и некоторые инфекционные заболевания. Основными желудочно-кишечными реакциями, вызываемыми мескалином, являются тошнота, рвота, гастрит, анорексия, диарея и, в тяжелых случаях, желудочно-кишечное кровотечение. Морте-мескалин также может вызывать лейкопению, а иногда и полную миелосупрессию, включая тромбоцитопению и нарушение регенерации эритроцитов. Существует дозозависимая ассоциация между морт-мескалином и азатиоприном и лейкопенией. Сочетание морте-мескалина с другими иммуносупрессивными средствами может привести к развитию оппортунистических инфекций. Кроме того, иммуносупрессивная терапия может повысить вероятность развития у пациента лимфомы или других злокачественных опухолей. 5. Имипрамин Имипрамин также подавляет костный мозг, но менее сильно, чем азатиоприн и морт-макролид. Он не метаболизируется в печени и не является токсичным для печени. Еще одним серьезным побочным эффектом имипрамина является повышение уровня мочевой кислоты в крови, которое может быть скорректировано добавлением аллопуринола. 6.Побочные эффекты рапамицина Рапамицин включает усталость, головокружение, повышение артериального давления, повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, тромбоцитопению и т.д. Рапамицин практически не влияет на функцию печени и почек. 7. Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды используются в лечении острого отторжения после трансплантации органов с 1960-х годов и до сих пор широко применяются как важный элемент иммуносупрессивной терапии. Его антифибротические свойства связаны с долгосрочным выживанием трансплантата, в то время как его токсические побочные эффекты, наоборот, негативно влияют на долгосрочность и прогноз трансплантата. Острые побочные эффекты включают: изменения со стороны центральной нервной системы, такие как депрессия или мания, нарушения сна; индуцированное и усугубленное нарушение функции островковых клеток, гипертония, гиперлипидемия. Длительное применение препарата может вызвать синдром Кушинга, гирсутизм, акне, катаракту, поражения костей и мышц, задержку развития у детей и повышенную вероятность инфекции. Роль гормонов в широком использовании новых сильнодействующих иммуносупрессивных средств; влияние отмены гормонов на возникновение острого отторжения; долгосрочный прогноз и варианты отмены все еще изучаются.