Трисомия 21, также известная как врожденный дисгенез или синдром Дауна, является наиболее распространенным хромосомным нарушением у новорожденных, встречающимся с частотой 1 на 700. Впервые это заболевание было описано Джоном Лэнгдоном Дауном в 1866 году, а с появлением методов кариотипирования Лежен и др. в 1959 году подтвердили, что причиной нарушения является лишняя хромосома 21.
Трисомия 21 вызвана добавлением дополнительной хромосомы 21
Дополнительная хромосома 21 возникает в результате нерасхождения хромосомы 21 во время мейоза в половых клетках, 90-95% из которых возникают у матери, 3/4 — в мейозе I, 1/4 — в мейозе II и 3-5% — у отца. -5% происходят от отца, в отличие от мейотической ошибки материнского происхождения, которая происходит 1/4 в мейозе I и 3/4 в мейозе II.
2. Транслоцированная трисомия 21 составляет 4% случаев трисомии 21, при этом одна 21-я получена транслокационно на хромосоме D (13, 14, 15) или G (21, 22), что при подсчете дает в общей сложности 46 хромосом в этой группе пациентов, причем транслокации 14 и 21 являются наиболее распространенными. Из транслоцированных трисомий 21 3/4 возникают de novo, т.е. оба родителя имеют нормальный кариотип, а 1/4 являются семейными или наследственными, когда один из родителей является носителем транслокации Робертсона с участием хромосомы 21. Теоретическая вероятность того, что в таких парах родится эмбрион с транслоцированной трисомией 21, составляет 1 к 6.
3. Химерная трисомия 21 составляет 2-3% случаев и обычно возникает из-за нерасщепления хромосомы 21 в митозе, при этом некоторые клетки пациента имеют 46N, а некоторые — 47N, +21.
Кариотип трисомии 21
1. стандартный тип, при котором каждая из трех хромосом 21 существует независимо друг от друга и всего 47 хромосом
2. тип транслокации 14/21, при котором одна хромосома 21 соединяется с хромосомой 14, в результате чего общее количество хромосом составляет 46.
Взаимосвязь между возрастом матери и трисомией 21 хорошо известна, причем эти два фактора имеют положительную корреляцию: чем старше мать, тем выше частота трисомии 21, см. таблицу 1. Роль возрастного фактора особенно выражена у беременных женщин старше 35 лет, однако только в отношении трисомии 21 материнского происхождения. Исследования показали, что снижение скорости рекомбинации между мономерами хромосомы 21 может привести к несегрегации хромосомы 21 в мейозе, и что преклонный возраст делает Эта вероятность увеличивается в пожилом возрасте. Трисомия 21 отцовского или митотического происхождения не зависит от возраста матери. На сегодняшний день нет достаточных доказательств связи между возрастом отца и возникновением трисомии 21.
Повторная трисомия 21 в семье или среди братьев и сестер встречается очень редко, и причина рецидива может быть связана с гонадальным химеризмом. Nielsen et al. 1988 сообщили о семье, в которой шесть из 11 беременностей пары имели стандартную трисомию 21, а остальные пять беременностей с неизвестным кариотипом закончились неонатальной смертью или самопроизвольным абортом, при этом кариотипирование показало 46N в периферической крови матери и 47 в ткани яичников, +21 /46N.
[Клиническая презентация].
Клинические проявления трисомии 21 часто носят мультисистемный характер, при этом наиболее выражены особенности черт лица, умственная отсталость, гипотония и сквозные пальпы.
1. специфические черты лица включают широкое расстояние между глазами, скошенные вверх внешние уголки глаз, низкую переносицу, короткий нос, часто открытый рот и язык, слюнотечение и маленькие ушные раковины. Голова ребенка короткая, затылочная область уплощена, третий родничок виден у новорожденных, нёбная дуга высокая, а шея толстая и короткая или перепончатая у 80% пациентов.
2. У всех пациентов с трисомией 21 наблюдается различная степень умственной отсталости, IQ колеблется в пределах 25-60. После 40 лет почти у всех пациентов развиваются невропатологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера, и проявляются клинические признаки деменции.
3. Гипотония и задержка роста характерны для всех детей с трисомией 21. 60-85% пациентов имеют сквозную ладонь, короткие и корявые руки, короткий пятый палец и широко расставленные первые и вторые пальцы ног.
Другие распространенные пороки развития включают дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки и тетралогию Фаллота.
Частота лейкоза у пациентов с трисомией 21 в 10-20 раз выше нормы, а у некоторых новорожденных развивается лейкозоподобная реакция. Другие клинические проявления включают иммунодефицит, атрезию двенадцатиперстной кишки и т.д. У мужчин маленький половой член, маленькая мошонка, крипторхизм и 100% бесплодие. У женщин обычно нет менструаций, но некоторые из них могут забеременеть и родить детей и передать болезнь своему потомству.
Пренатальная диагностика]
Кариотипирование плода по-прежнему является основным методом пренатальной диагностики трисомии 21. В зависимости от срока беременности может быть выбрана культура ворсин хориона, амниотической жидкости или пуповинной крови. Для некоторых беременных женщин старшего срока беременности, которые стремятся получить результаты диагностики, флуоресцентная гибридизация in situ также может быть использована для быстрой диагностики некультивированных клеток, но FISH не может представить все хромосомные состояния сразу, поэтому она может быть использована только как вспомогательный метод в особых случаях.
[Принципы лечения].
Трисомия 21 в сочетании с тяжелыми пороками развития в большинстве случаев имеет плохой прогноз, который может заключаться в мертворождении, мертворождении или неонатальной смерти. Средняя продолжительность жизни выживших детей составляет около 20 лет, и они не могут позаботиться о себе сами. Поэтому, как только диагноз трисомии 21 становится ясным, в качестве принципа ведения все беременности должны быть оперативно прерваны, чтобы избежать рождения пораженных детей. Риск рецидива при следующей беременности определяется возрастом матери и наличием в семье других пациентов с трисомией 21. У пар, родивших одного ребенка со стандартной трисомией 21 в возрасте старше 30 лет, риск рождения следующего ребенка не увеличивается из-за наличия одной трисомии 21, а равен таковому в той же возрастной группе; у пар, родивших двух или более детей со стандартной трисомией 21, оба партнера должны быть обследованы на наличие хромосом, обращая особое внимание на наличие химеризма, с или без него Химеризм или нет, пара должна быть проинформирована о высоком риске рецидива при следующей беременности.
При трисомии 21, помимо прерывания беременности, необходимо провести хромосомное исследование обоих супругов, чтобы определить, является ли один из супругов носителем транслокации. Если одна из пар хромосомно нормальна, риск повторения составляет <1%; если одна из пар имеет 21, 21 Робертсоновскую транслокацию, риск повторения трисомии 21 при следующей беременности составляет 100%, и паре следует рекомендовать стерилизацию; если одна из пар имеет 21 Робертсоновскую транслокацию с другими проксимальными хромосомами (13, 14, 15, 22), риск повторения сильно варьирует в зависимости от того, является ли партнер мужчиной или женщиной носителем, если носителем является партнер мужчина Если носителем является мужчина, риск рецидива составляет 1%, тогда как если носителем является женщина, риск рецидива возрастает до 15%; если один из супругов имеет реципрокную транслокацию 21 на другую хромосому, риск рецидива трисомии типа транслокации 21 составляет 10%.