Общая 5-летняя выживаемость при раке поджелудочной железы составляет всего 2-3%. Хирургия является единственным доступным методом лечения, однако частота хирургической резекции при первичном раке поджелудочной железы составляет менее 20%, медиана выживаемости составляет 15-19 месяцев, 5-летняя выживаемость — всего около 20%, а частота местных и региональных рецидивов — 50%-86%. Радиотерапия является основным методом лечения пациентов с местнораспространенным и отдаленным метастатическим раком поджелудочной железы. В последние годы, с усовершенствованием технологии радиотерапии и применением различных методов радиотерапии, ценность радиотерапии как при хирургически резектабельном, так и нехирургически резектабельном местнораспространенном раке поджелудочной железы возросла, а текущий статус ее применения привлек большое внимание. Результаты серии ретроспективных или проспективных клинических исследований II фазы, проведенных Evans и др. в США, не показали, что предоперационная индукционная радиотерапия может улучшить выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы после хирургической резекции. Kim et al. показали, что обычная радиотерапия и химиотерапия 5-ФУ превращают только 8-13% нерезектабельных поражений в резектабельные, а замена общего (45,0-50,4) Гр при 1,8 Гр на общее 30 Гр при 3 Гр за сеанс сократила предоперационный курс и показала схожую кривую выживаемости без значительного увеличения хирургической смертности или осложнений. В 2003 году Ammori и др. провели радиотерапию и химиотерапию гемцитабином 67 пациентам с местнораспространенным заболеванием, а затем хирургическое вмешательство 17 пациентам, девять из которых перенесли операцию Уиппла, при этом медиана выживаемости после операции составила 17,6 месяцев, по сравнению с 11,9 месяцами в группе без операции. В клиническом исследовании II фазы, о котором сообщили Talamonti и др., все 20 пациентов с потенциально хирургически резектабельным раком поджелудочной железы прошли предоперационную лучевую терапию в дозах 36 Гр/15 и одновременную химиотерапию адекватными дозами гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в 3-недельных циклах). Семнадцать пациентов подверглись хирургической резекции, из которых у 16 были отрицательные края, у одного — полная патологическая ремиссия, а у трех — только микроскопические остатки. Хотя в данном исследовании использовалось только облучение вовлеченного поля и не проводилась профилактическая лучевая терапия лимфатических узлов, только у двух пациентов после 18 месяцев наблюдения наблюдался местный рецидив. В клиническом исследовании II фазы, о котором сообщили Evans и др., 86 пациентов с раком головки поджелудочной железы получали еженедельную монотерапию гемцитабином и одновременную радиотерапию в дозах 30 Гр/10, в результате чего 13 пациентам не была проведена операция из-за прогрессирования заболевания или плохого общего состояния. В клиническом исследовании II фазы, о котором сообщили Varadhachary и др., одновременно проводилась химиотерапия комбинацией гемцитабина и цисплатина, а радиотерапия оставалась на уровне 30 Гр/10. Из 90 пациентов, включенных в программу, 79 прошли предоперационную одновременную радиотерапию, а 52 перенесли панкреатикодуоденэктомию. Медиана выживаемости составила 17,4 месяца для всей группы, 18,7 месяца для тех, кто получал предоперационную сопутствующую радиотерапию, 31 месяц для тех, кто перенес панкреатикодуоденэктомию, и 10,5 месяца для тех, кто не подвергался операции. Недавний ретроспективный анализ Stessin и др. эпидемиологических данных об окончательных результатах, проведенный с 1994 по 2003 год, с конечной точкой исследования — общей выживаемостью, показал, что медиана общей выживаемости составила 23, 17 и 12 месяцев для пациентов с хирургически резектабельным раком поджелудочной железы, получавших неоадъювантную радиотерапию и адъювантную радиотерапию, по сравнению с теми, кто не получал радиотерапию, соответственно. По данным имеющихся клинических и ретроспективных клинических исследований II фазы, рак поджелудочной железы является умеренно чувствительной к радиации опухолью, предоперационная лучевая терапия (в сочетании с химиотерапией) хорошо переносится, и ее применение является перспективным, но требуется дальнейшее подтверждение в многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы с большим количеством случаев. Интраоперационная радиотерапия (IORT) включает в себя направление высокоэнергетических электронов из высокоэнергетического ускорителя через ограниченный светом цилиндр на участок, подлежащий облучению, избегая окружающих чувствительных тканей и органов, и теоретически давая более высокую целевую дозу на ложе опухоли в зоне риска послеоперационного рецидива. + Neoptolemos и др. показали, что ИОРТ снижает частоту местных рецидивов на 50% без увеличения хирургической смертности или осложнений, а высокая частота метастазирования в облученном поле не оказывает большого влияния на долгосрочную выживаемость. В 2001 году Reni et al. проанализировали влияние ИОРТ на различные стадии рака поджелудочной железы. При ранней стадии рака поджелудочной железы частота местных рецидивов и 5-летняя выживаемость составили 27% и 22% для тех, кому была выполнена операция Виппера + интраоперационная радиотерапия, и 60% и 6% для тех, кто не получал интраоперационную радиотерапию, соответственно. Однако некоторые ученые считают, что интраоперационная радиотерапия + внешнее облучение не продлевают выживаемость пациентов по сравнению с одним только внешним облучением и имеют значительные побочные эффекты. Хотя интраоперационная радиотерапия может значительно снизить частоту местных рецидивов рака поджелудочной железы, она также может привести к высоким осложнениям лечения, таким как пептическая язва, перфорация, дуоденальный фиброз и панкреонекроз, и эти неблагоприятные последствия предполагают, что доза однократной дозы радиотерапии должна быть ограничена. Дозы интраоперационной радиотерапии не должны превышать 20 Гр за один прием и должны быть менее 12,5 Гр за один прием, включая желудок или кишечник. На сегодняшний день многие больницы все еще не оборудованы для проведения интраоперационной радиотерапии, и трудно уточнить эффективность интраоперационной радиотерапии при различных видах рака поджелудочной железы на небольшой выборке отдельных исследований, поэтому невозможно с уверенностью оценить эффективность интраоперационной радиотерапии. Послеоперационная лучевая терапия Исследования последних 30 лет показали, что местный рецидив является одной из основных форм послеоперационного рецидива и метастазирования при раке поджелудочной железы. Для пациентов с хирургически резектабельным раком поджелудочной железы послеоперационная адъювантная лучевая терапия стала стандартом лечения хирургически резектабельного рака поджелудочной железы, однако до сих пор остается спорным вопрос о том, следует ли рутинно назначать адъювантную комбинированную лучевую терапию после радикальной операции по поводу рака поджелудочной железы. В 1987 году Группа по изучению рака желудочно-кишечного тракта (GITSG) опубликовала эпохальную статью о послеоперационном лечении рака поджелудочной железы. Результаты этого исследования показали, что медиана выживаемости, 2-летняя и 5-летняя выживаемость пациентов, рандомизированных на два курса обычной радиотерапии по 20 Гр каждый (т.е. общая доза 40 Гр с 2-недельным перерывом между курсами) в сочетании с химиотерапией 5-ФУ после резекции R0, были статистически значимо выше, чем в группе только хирургического лечения: 20 месяцев против 11 месяцев, 43% против 18% и 19% против 5%, соответственно. Это был первый случай, когда было признано, что адъювантное послеоперационное лечение рака поджелудочной железы продлевает выживаемость. Эти результаты были в дальнейшем подтверждены в США, однако частота местных рецидивов после радиотерапии и химиотерапии в этом исследовании достигала от 30% до 50%, что говорит о неадекватной дозе радиотерапии. В отличие от североамериканского исследования, исследование 40891 Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) дало отрицательные результаты. В исследовании 208 пациентов с раком поджелудочной железы после панкреатикодуоденэктомии были рандомизированы на группы адъювантной радиотерапии и наблюдения и показали, что медиана выживаемости, 2-летняя и 5-летняя выживаемость были выше в первой группе, чем во второй, 17,1 месяцев против 12,6 месяцев, 37% против 23% и 20% против 10%, соответственно, но не достигли статистической разницы. Garofalo et al. провели повторный статистический анализ исследования и показали, что послеоперационная адъювантная радиотерапия улучшила 2-летнюю выживаемость на 14% (с 23% до 37%) по сравнению с только хирургическим вмешательством у пациентов с раком головки поджелудочной железы, причем разница была статистически значимой (p=0,049). Европейская исследовательская группа по раку поджелудочной железы1 (ESPAC-1) опубликовала результаты европейского многоцентрового рандомизированного клинического исследования, которое не подтвердило ценность радиотерапии в послеоперационной адъювантной лучевой терапии при раке поджелудочной железы. В исследование был включен 541 пациент после резекции рака поджелудочной железы, которые были рандомизированы в группы наблюдения, адъювантной химиотерапии и адъювантной лучевой терапии. Результаты показали, что адъювантная химиотерапия значительно улучшила показатели выживаемости через 2 и 5 лет, но комбинация с радиотерапией не показала эффективности. Результаты этого исследования не были приняты большинством онкологических центров Северной Америки из-за его плохого дизайна и нарушений в проведении. В 2008 году Американское общество клинической онкологии (ASCO)/Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) провели предварительное исследование RTOG-9704, сравнивая применение 1 и 4 курсов гемцитабина до и после стандартной адъювантной терапии (лучевая терапия в сочетании с одновременной химиотерапией 5-FU) при раке поджелудочной железы после радикальной операции на поджелудочной железе. Результаты показали, что 381 случай рака головки поджелудочной железы был пролечен 1 и 4 курсами химиотерапии гемцитабином [1000 мг/(м2 -неделя) в течение 3 недель] до и после стандартной адъювантной терапии (радиотерапия в сочетании с одновременной химиотерапией 5-ФУ) в дозе 50,4 Гр (обычное расщепление). Результаты показали, что медиана выживаемости и 3-летняя выживаемость составили 20,6 месяцев и 32% для 381 пациента с раком головки поджелудочной железы, получавших химиотерапию гемцитабином, и 16,9 месяцев и 21% для пациентов, получавших 5-ФУ, соответственно, причем первый вариант был значительно лучше второго, но не оказывал существенного влияния на прогноз пациентов с раком тела и хвоста поджелудочной железы. Медиана выживаемости, 2-летняя выживаемость и 5-летняя выживаемость составили 25,2 месяца, 50% и 28%, соответственно, для тех, кто получил послеоперационную адъювантную радиотерапию (50,4 Гр/28F, в 98% случаев проводилась одновременная химиотерапия на основе 5-FU), по сравнению с 19,2 месяцами, 39% и 17% для тех, кто не получал послеоперационную адъювантную радиотерапию, что было значительно лучше, чем у последних. Медиана выживаемости, 2-летняя выживаемость и 5-летняя выживаемость составили 21,2 месяца, 43,9% и 20,1%, соответственно, для тех, кто получил послеоперационную адъювантную радиотерапию, по сравнению с 14,4 месяцами, 31,9% и 15,4% для тех, кто не получил послеоперационную адъювантную радиотерапию. Результаты объединенного исследования Hsu и др. Большинство литературных данных свидетельствует о том, что послеоперационная радиотерапия улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией, а комбинация радиотерапии с гемцитабином улучшает выживаемость без опухоли, что позволяет рекомендовать комбинацию химиотерапии с радиотерапией, содержащей гемцитабин, в качестве адъювантного метода лечения пациентов с хирургически резецированным раком поджелудочной железы. В текущем исследовании по адъювантному лечению рака поджелудочной железы, проводимом под руководством Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), в качестве стандарта лечения по-прежнему используется комбинированная лучевая терапия. Комбинированная радиотерапия является стандартным адъювантным лечением после панкреатикодуоденэктомии (Ro) и должна рассматриваться после радикальной операции при местнораспространенном раке поджелудочной железы (LAPC). Поскольку выживаемость пациентов, перенесших только резекцию R2, такая же, как и тех, кто получал только комбинированную радиотерапию без радикальной операции, пациенты с неполной резекцией рака поджелудочной железы также должны получать комбинированную радиотерапию после операции, но конкретная стратегия лечения должна быть сопоставима со стратегией лечения неоперабельных пациентов. Ранние клинические исследования показали, что только радиотерапия является хорошим паллиативным методом лечения боли и обструктивных симптомов у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы (LAPC), и что только радиотерапия может также продлить выживаемость пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы по сравнению с лучшим поддерживающим симптоматическим лечением. В настоящее время одновременная лучевая терапия на основе гемцитабина является одним из стандартных рекомендованных методов лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы. Несмотря на это, терапевтическая ценность радиотерапии при данном типе рака поджелудочной железы остается спорной. В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Группой по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта (GITSC) в 1981 году, обычная радиотерапия в общей дозе 40 Гр или 60 Гр в сочетании с одновременной химиотерапией 5-ФУ значительно увеличила медиану выживаемости по сравнению с только радиотерапией (8,3 месяца против 11,3 месяца против 5,5 месяца). Медиана выживаемости и выживаемость в группе, получавшей комбинированную химиотерапию стрептозотоцином, митомицином и 5-ФУ (SMF) + радиотерапию, были меньше, чем у пациентов, получавших только 5-ФУ в сочетании с радиотерапией. Поэтому лечение неоперабельного рака поджелудочной железы долгое время основывалось на монотерапии 5-ФУ в сочетании с обычной наружной радиотерапией. Chauffert и др. сравнили эффективность комбинированной радиотерапии и химиотерапии у пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы и получили отрицательные результаты, т.е. комбинация радиотерапии и химиотерапии не только не превосходила химиотерапию, но даже отрицательно влияла на выживаемость по сравнению с химиотерапией. Из-за высокой дозы радиотерапии в этом исследовании (60 Гр), слишком интенсивного режима химиотерапии (5-ФУ в сочетании с цисплатином) при одновременной радиотерапии, частота побочных эффектов III-IV класса была настолько высока, что после первоначального отчета исследование было преждевременно закрыто. Эффективность гемцитабина в сочетании с радиотерапией при неоперабельном местнораспространенном раке поджелудочной железы была подтверждена результатами клинического исследования II-III фазы, проведенного Hugliet и др. в 2007 году, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы получали химиотерапию на основе гемцитабина в течение 3 месяцев с последующей одновременной радиотерапией у пациентов с хорошим общим состоянием и отсутствием прогрессирования опухоли. Результаты показали, что медиана выживаемости составила 15 месяцев у тех, кто получал радиотерапию, и 11,7 месяцев у тех, кто не получал, по сравнению с 4,5 месяцами у тех, кто получал химиотерапию гемцитабином с последующим прогрессированием заболевания. Чтобы лучше определить роль радиотерапии в лечении местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы, Huguet и др. провели качественный систематический обзор радиотерапии у пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы. Результаты показали, что у пациентов с местнораспространенным неоперабельным резектабельным раком поджелудочной железы комбинация радиотерапии или химиотерапии в отдельности продлевала общую выживаемость по сравнению с лучшей поддерживающей симптоматической терапией; комбинация радиотерапии и химиотерапии не превосходила только химиотерапию в плане общей выживаемости и увеличивала соответствующие неблагоприятные эффекты. Таким образом, можно сделать вывод, что хотя золотого стандарта лечения местнораспространенного неоперабельного резектабельного рака поджелудочной железы не существует, есть два варианта лечения, а именно химиотерапия на основе гемцитабина или радиотерапия на основе гемцитабина. В рандомизированном исследовании, проведенном в 2003 году на Тайване (Китай), сравнивалась эффективность одновременной химиотерапии на основе трехмерного конформного облучения, 5-ФУ и гемцитабина. Результаты показали, что в группе радиотерапии гемцитабином была значительно выше частота ответов (50% против 12,5%, P=0,005), медиана времени до прогрессирования (7,1 месяца против 2,7 месяца, P=0,019) и медиана выживаемости (14,5 месяца против 6,7 месяца, P=0,027), чем в группе радиотерапии 5-ФУ. В 2008 году Small и др. завершили проспективное клиническое исследование II фазы, в котором 39 пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы с определенной стадией получали химиотерапию гемцитабином в стандартной дозе (1000 мг/м2 ) в сочетании с трехмерной конформной радиотерапией (3D-CRT) в общей дозе 45 Гр. Результаты показали, что комбинация радиотерапии значительно улучшила прогноз пациентов, при этом 1-летняя общая выживаемость составила 94%, 76% и 47% для полностью резектабельных, критически нерезектабельных и нерезектабельных пациентов, соответственно. В другом корейском исследовании также использовалась 3D-CRT (общая доза 45 Гр) в сочетании со стандартной дозой гемцитабина у 41 пациента с неоперабельным прогрессирующим раком поджелудочной железы, при этом общая выживаемость составила 63,3% и 27,9% через 1 и 2 года соответственно. Результаты рандомизированного клинического исследования III фазы (E4201), проведенного Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показали, что одновременная радиотерапия в общей дозе 50,4 Гр в сочетании с гемцитабином [600 мг/(м2/неделю) в течение 6 недель] в качестве адъювантной терапии значительно увеличивала выживаемость по сравнению с химиотерапией только гемцитабином. Кроме того, клиническое исследование II фазы, завершенное Saif и др. в 2007 году, показало, что 1 600 мг/(м2・д) капецитабина (дни 1-5 в течение 6 недель) в сочетании с одновременной радиотерапией (50,4 Гр, обычное фракционирование) с последующим адъювантным капецитабином 2 000 мг/(м2・д) в течение 2 недель плюс 1 неделя отдыха — это курс лечения до прогрессирования опухоли, при этом 20% пациентов достигли частичной ремиссии и 65% — стабильного заболевания после завершения комбинированной радиотерапии. Общая выживаемость в течение 1 года составила 58%. На основании наилучших имеющихся клинических данных рекомендуется рассмотреть возможность применения гемцитабина в сочетании с 3D-КРТ или облучением, модулированным по интенсивности (IMRT), у пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. Одновременная комбинированная лучевая терапия на основе капецитабина или 5-ФУ все еще может рассматриваться для пациентов, которые не могут быть пролечены гемцитабином. Хотя одновременная комбинированная радиотерапия более эффективна, чем монотерапия, доза радиотерапии при раке поджелудочной железы ограничена из-за глубины расположения поджелудочной железы и близости жизненно важных органов, обычно она составляет 45-54 Гр. Высокие дозы обычной наружной радиотерапии (включая 3D-CRT) могут привести к серьезным побочным эффектам при сочетании с химиотерапией гемцитабином. Ограничение дозы радиотерапии в настоящее время считается одним из основных факторов плохого исхода после адъювантной и «радикальной» радиотерапии рака поджелудочной железы, и с развитием таких методов радиотерапии, как адаптивная лучевая терапия (ART) и лучевая терапия с наведением изображения (IGRT), доза, приемлемая для опухоли, будет продолжать увеличиваться. Кроме того, продвижение мультидисциплинарной и комплексной стратегии лечения также является направлением развития для дальнейшего улучшения общего исхода прогрессирующего рака поджелудочной железы. V. Другие методы радиотерапии В 1989 году исследовательская группа RTOG сообщила о рандомизированном групповом исследовании нейтронной терапии местнораспространенного неоперабельного резектабельного рака поджелудочной железы, не выявив значительных преимуществ перед обычной радиотерапией. Ввиду отсутствия значительного эффекта на продление выживаемости после нейтронной терапии и серьезных осложнений в виде трудноизлечимых пептических язв, в последние годы в Европе и США нейтронная терапия при раке поджелудочной железы изучается редко. Чрескожная имплантация частиц йода 125 или интраоперационная радиотерапия с имплантацией частиц эффективна для продления выживания и значительного облегчения боли, но из-за сложности техники и проблем точной локализации, а также частых осложнений в виде желудочно-кишечного кровотечения, панкреатита и панкреатического свища, она используется только в нескольких больницах, и нет клинических отчетов о больших выборках случаев. Хирургическая резекция была основным методом лечения рака поджелудочной железы на протяжении более полувека, при этом результаты лечения были плохими, а прогресс незначительным, что свидетельствует о том, что конкретное анатомическое место и биологические характеристики рака поджелудочной железы ограничивают роль хирургии. С развитием современных методов радиотерапии и улучшением результатов лечения, использование локальной радиотерапии + химиотерапии или лекарственной таргетной терапии является менее инвазивным и более эффективным при раке поджелудочной железы и заслуживает дальнейшего углубленного изучения с целью достижения лучших результатов лечения.