Химиотерапия является одним из наиболее важных методов лечения колоректального рака с метастазами в печень (КРП). В эпоху химиотерапии на основе 5-фторурацила частота ответа опухоли и средняя продолжительность выживания пациентов без хирургической резекции составляли около 20% и 11 месяцев соответственно. Современные схемы, сочетающие 5-фторурацил с оксалиплатином (FOLFOX) или иринотеканом (схема FOLFIRI), имеют частоту ответа опухоли более 50%, а 5-летняя выживаемость после гепатэктомии составляет 25-40% даже у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания [1], увеличивая выживаемость до 22-24 месяцев у пациентов без хирургической резекции. Выживаемость приближается к 60%. Недавно было проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивалось прогностическое влияние режима FOLFOX (6 циклов) в сочетании с операцией (N = 159) и только операции (N = 170) для пациентов с периоперационным КЛМ. Группа комбинированного лечения увеличила выживаемость без прогрессирования в течение 3 лет (35,4 против 28,1%, P = 0,058) [2], однако при повышении эффективности химиотерапия также вызвала повреждение печени, включая стеатоз (жировое перерождение), стеатогепатит и вено-окклюзивное заболевание, называемое синдромом обструкции печеночных синусоидов (SOS) [3]. Здесь Луо Гуйфэнь, сотрудник отделения медицинской онкологии Народной больницы провинции Хэнань, рассматривает влияние этих потенциальных повреждений печени, связанных с химиотерапией, на хирургический исход КЛМ. I. Классификация химиотерапевтического поражения печени Жировая болезнь печени (стеатоз) становится все более актуальной проблемой в западных обществах: по данным аутопсии, жировые изменения в печени наблюдаются у 6-11% населения. Стеатоз имеет патологическую градацию по процентному содержанию гепатоцитов, содержащих жировые включения, по сравнению со всеми гепатоцитами (легкий — 30%, умеренный — 30-60%, тяжелый — 60%) [4], причем стеатоз чаще встречается у людей с предшествующим злоупотреблением алкоголем и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Ожирение, диабет 2 типа, гипотиреоз, метаболический синдром, различные лекарства и токсины — все это предрасполагающие факторы. В то время как второй удар включает реакцию окислительного стресса, ведущую к перекисному окислению липидов, высвобождение эндотоксин-опосредованных цитокинов способствует следующей стадии некротизирующего воспаления, основной гистологический признак стеатоза — характерный желтый цвет по сравнению с нормальной тканью печени. Теория «второго удара» стеатогепатитной болезни печени предполагает, что стеатоз представляет собой дегенерацию, лобулярное воспаление и вакуолярную дегенерацию гепатоцитов. Стеатогепатит, не связанный с употреблением алкоголя, известен как «неалкогольный стеатогепатит (NASH)», а стеатогепатит, связанный с химиотерапией, известен как стеатогепатит, вызванный химиотерапией. Хотя патогенез «второго удара» до конца не изучен, считается, что механизм вызванного химиотерапией повреждения печени является результатом вторичного ответа на окислительный стресс, который индуцирует апоптоз опухолевых клеток, а стеатотическая печень наиболее подвержена нарушению способности к регенерации и аномальной функции врожденного иммунитета. Синдром обструкции печеночных синусоидов (СОС) — еще один исход, связанный с химиотерапией. Гистопатологические особенности включают отек центральной зоны гепатоцитов, анатомические линии клеток и фиброзную окклюзию печеночных синусоидов, что приводит к ситуации вытеснения эритроцитов на уровне печеночных синусоидов. Более тяжелая сосудистая токсичность включает геморрагический дольковый центральный некроз и регенеративную узелковую гиперплазию [5]. SOS — это полуколичественная градуированная мера поражения синусоидов крови (легкая: 1 / 3, умеренная: от 1 / 3 до 2 / 3, тяжелая: (2 / 3), с макроскопическими доказательствами, характеризующимися синим обесцвечиванием печени. II. Повреждение печени, связанное с химиотерапией Не у всех пациентов, проходящих химиотерапию, развивается повреждение печени, однако выявлено несколько факторов риска. Метаболические нарушения, такие как ожирение, сахарный диабет и гиперлипидемия, были напрямую связаны со стеатозом и более высоким уровнем жировой ткани печени, общими сопутствующими заболеваниями, которые могут еще больше увеличить восприимчивость к повреждению печени при химиотерапии. Brouquet и др. обнаружили, что индекс массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2 и гипергликемия были независимыми факторами, связанными со стеатозом [6].5 — Фторурацил является современным химиотерапевтическим средством. 5 — Фторурацил является краеугольным камнем современной химиотерапии и, как было показано, связан с развитием стеатогепатита, SOS. Еще в 1990 году Чейз и др. показали, что у 40-47% пациентов, получавших 5-ФУ, развивается стеатоз, хотя некоторые изменения могут быть обратимыми. Добавление оксалиплатина или иринотекана приводило к усилению поражения печени из-за их специфической токсичности. Впервые Fernandez et al. продемонстрировали значительное увеличение баллов стеатогепатита и степени поражения печени при применении иринотекана или оксалиплатина по сравнению с химиотерапией 5-ФУ только или без него, а Vauthey et al. оценили патологическое действие каждого препарата, проанализировав образцы резекции каждого пациента, и пришли к выводу, что иринотекан связан со стеатогепатитом, а оксалиплатин — с развитием SOS (p = 0,001). В частности, было установлено, что 19% пациентов имели SOS после получения оксалиплатина, по сравнению с только 4% в группе иринотекана (P = 0,001) [7]. Это подтверждает первоначальный отчет Rubbia о том, что более 78% пациентов с SOS получали оксалиплатин [8]. Karoui и др. сообщили о более высокой частоте расширения печеночного синуса у пациентов, получавших химиотерапию, по сравнению с контролем (49% против 14%, P = 0,005) [9] Добавление антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаба, может иметь защитный эффект против оксалиплатин-индуцированного заболевания. повреждение печеночных синусоидов. Ribero et al. сообщили о значительно меньшей частоте случаев расширения печеночных синусоидов в группе, получавшей оксалиплатин плюс бевацизумаб. Частота возникновения любого класса дилатации печеночных синусоидов была снижена до половины при использовании этой комбинированной схемы (27% против 54%) и до одной трети у пациентов с тяжелой или менее чем одной тяжелой (класс 2-3) дилатацией печеночных синусоидов (8% против 28%) [10]. В-третьих, периоперационное воздействие повреждения печени Behrns et al. впервые сообщили о периоперационном воздействии лобэктомии больших участков печени для КЛМ после стеатоза печени, показав, что повышенная заболеваемость и смертность были связаны с тяжестью стеатоза. belghiti et al. сообщили о повышенной частоте осложнений после резекции КЛМ у пациентов со стеатозом (n=37) по сравнению с нормальной печенью (n=710) (22). VS 8%, p= 0,001) [11]. Аналогично McCormack и др. обнаружили значительно более высокую частоту основных осложнений (27%) после большой резекции печени у пациентов со стеатозом (n=58) по сравнению с контролем (5%, p = 0,001) 0,39 Ни одно исследование не продемонстрировало разницу в периоперационной смертности [12]. В крупнейшем исследовании 485 пациентов, в котором 325 пациентов со стеатозом против 160 контрольных, многофакторный анализ показал, что стеатоз был независимым предиктором послеоперационных осложнений (P = 0,01). Частота всех осложнений и инфекций составила 62% и 43%, соответственно, и 35% в группе стеатоза (N = 102) по сравнению с 14% в контрольной группе (P = 0,01), с тенденцией к увеличению смертности, но она не была значительной [13]. Гомес и др. продемонстрировали, что лобэктомия больших участков печени для КЛМ увеличила частоту инфекций, использование отделения интенсивной терапии (ОИТ) и ухудшила биохимические параметры у пациентов со стеатозом. 40 Многофакторный анализ показал, что тяжесть стеатоза является независимым предиктором частоты послеоперационных осложнений (p = 0,001) [14]. В заключение, приведенные данные свидетельствуют о том, что умеренный и тяжелый стеатоз, представленный для гепатэктомии, связан с повышенной частотой послеоперационных осложнений, главным образом инфекции, но не оказывает существенного влияния на смертность. В-четвертых, влияние стеатогепатита на резекцию печени менее изучено. Фернандес и др. впервые описали индекс массы тела . Предоперационное лечение 5-FU в сочетании с оксалиплатином может увеличить частоту стеатогепатита у пациентов с массой тела более 35 кг/м2. Многоцентровое клиническое исследование Vauthey et al. показало, что стеатогепатит, индуцированный химиотерапией на основе иринотекана, увеличил смертность через 90 дней после резекции большого стержня КЛМ (14,7% против 1,4%, p = 0,001). Частота послеоперационной печеночной недостаточности была выше у пациентов со стеатогепатитом, чем в контрольной группе (6% против 1%, P = 0,01) [15]. Исследователи обнаружили, что развитие стеатогепатита соответствовало теории двух ударов, при этом пациенты с индексом массы тела более 25 кг/м2 были более склонны к развитию стеатогепатита. Таким образом, стеатогепатит оказывает негативное влияние на послеоперационную функцию печени и выживаемость пациентов после гепатэктомии, и к резекции печени следует подходить с осторожностью в случаях, когда диагностирован или подозревается стеатогепатит. V. Синдром обструкции печеночных синусоидов (СОС) Платина является наиболее распространенным препаратом, связанным с развитием СОС, но как она влияет на послеоперационное восстановление, остается неясным. Однако Karoui и др. сообщили, что химиотерапия на основе оксалиплатина значительно увеличила частоту послеоперационных осложнений у пациентов по сравнению с контролем (38% против 14%, p = 0,03). Aloia et al. обнаружили, что после введения оксалиплатина у пациентов чаще увеличивались показатели периоперационного переливания крови (в среднем 1,9% — 0,5 единиц, P = 0,03) и продолжительность пребывания в стационаре (15 дней против 11 дней, P = 0,02), предположительно из-за синусоидального ремоделирования остаточной печени и большей частоты геморрагических долек [16]. Частота центрального некроза была выше [17]. Наблюдалась тенденция к увеличению смертности среди пациентов, получивших более одной единицы перелитой крови. Страсбург сообщил о более высокой заболеваемости (P = 0,03) и более длительном пребывании в больнице (P = 0,006) при КЛМ по сравнению с нормальной тканью печени у пациентов с SOS, что было определено с помощью предоперационного теста на экскрецию индоцианина зеленого [18]. Последние исследования разделили SOS на два компонента, т.е. фиброз и дилатацию печеночных синусоидов, причем фиброз связан с увеличением потребности в интраоперационном переливании крови и развитием печеночной недостаточности после гепатэктомии [19] Современные данные иллюстрируют клиническое значение синдрома обструкции печеночных синусоидов при метастазах колоректального рака в печень, причем это патологическое изменение характера венозной обструкции предрасполагает к увеличению частоты переливания крови и осложнений после гепатэктомии. В-шестых, влияние времени повреждения печени на операцию Хотя некоторые исследования продемонстрировали влияние повреждения печени, связанного с химиотерапией, на периоперационную заболеваемость, существует также ряд исследований, непосредственно сравнивающих резекции печени по поводу КЛМ без предоперационной химиотерапии с резекциями с предоперационной химиотерапией, которые обнаружили значительные различия [20]. Одно из возможных объяснений этой разницы заключается в том, что она связана со сроками и продолжительностью химиотерапии. Существуют доказательства того, что гепатэктомия, выполненная вскоре после прекращения химиотерапии, может ухудшить остаточную функцию печени, и теоретически более длительный промежуток времени может дать печени время на восстановление после любой обратимой гепатотоксичности химиотерапии. Уэльс и др. сравнили 252 пациента, перенесших гепатэктомию после химиотерапии, с 245 пациентами, перенесшими хирургическую резекцию без предоперационной химиотерапии. Частота осложнений составила общий сепсис (2,4%) и дыхание (10,3%) в группе химиотерапии и контрольной группе (0 и 5,3%, P.003). Однако частота осложнений у тех, кто был прооперирован в течение 5 недель после химиотерапии, составляла 11% и снижалась, когда операция после химиотерапии откладывалась до 5-9 недель. до 5%, а операция через 9-12 недель — чуть менее 2,5% (P = 0,009) [21]. В-седьмых, что касается циклов предоперационной химиотерапии, Karoui et al. сообщили о более высокой частоте расширения печеночных синусоидов (49% против 13,6%, P = 0,005) и послеоперационных осложнений (38% против 13,5%, P = 0,03) у пациентов, получавших системную химиотерапию (в основном оксалиплатин), по сравнению с пациентами без химиотерапии, а также о гораздо более высокой частоте послеоперационных осложнений у пациентов, получивших >6 циклов химиотерапии по сравнению с <6 циклами (54% против 19). P = 0.047). Кроме того, пять случаев послеоперационной печеночной недостаточности наблюдались у тех, кто прошел более 10 циклов химиотерапии [22]. Хотя идеальные схемы, сроки и продолжительность химиотерапии все еще изучаются, тесное сотрудничество между специалистами в области хирургии и медицинскими онкологами позволяет максимизировать соотношение пользы и токсичности и оптимизировать отбор пациентов до начала химиотерапии. В-восьмых, предоперационная биопсия и патологоанатомическое исследование для выявления повреждения печени остается лучшим методом оценки изменений при гепатотоксичности. Однако этому подходу присущи определенные ограничения. Помимо кровоизлияния и распространения опухоли, отложение жира, фиброз печени и воспаление могут быть артефактными [23]. Кроме того, классификация травм остается неясной. Некоторые исследователи выступают за лапароскопический визуальный контроль поэтапных образцов ткани печени, взятых до гепатэктомии. Однако такой подход может быть трудно применим в повседневной клинической практике. Стандартизация классификации предсуществующего повреждения печени путем проведения поперечной визуализации через регулярные промежутки времени может стать частью потенциально стандартного предоперационного обследования. Выявление жировой печени может быть проведено с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвука.51 В частности, было установлено, что магнитно-резонансная спектроскопия воспроизводимо измеряет уровень печеночных триглицеридов. В системном кросс-секционном исследовании Cho et al. магнитно-резонансная томография обладала высокой чувствительностью (88%), но низкой специфичностью (63%) в точном анализе жировой печени [24]. КТ без контрастирования является наиболее надежным методом оценки степени стеатоза, с отличной чувствительностью (100%), но все же достигает низкой специфичности (33%), особенно у пациентов со стеатозом с ожирением, где дальнейшая дифференциация между стеатозом и стеатогепатитом представляет дополнительную проблему из-за отсутствия отчетливых визуализационных проявлений внутрипеченочного воспаления. Выводы Предоперационная химиотерапия все чаще используется для лечения метастазов в печень при колоректальном раке, что приводит к изменению степени поражения печени в резецированных образцах - от легкого стеатоза до стеатогепатита и синдрома обструкции печеночных синусоидов. Некоторые исследования показали, что периоперационная заболеваемость и смертность выше у пациентов с поврежденной печенью по сравнению с пациентами со здоровой печенью. Вено-окклюзионная болезнь часто встречается после химиотерапии на основе платины и может увеличить потребность в переливании крови в периоперационном периоде и повысить заболеваемость. Продолжительность предоперационной химиотерапии и интервал ее прекращения связаны с хирургическим вмешательством, что может привести к увеличению периоперационных осложнений. Развивающиеся методы визуализации для неинвазивного выявления основного заболевания печени, особенно достижения в области магнитно-резонансной томографии, дают новую надежду. Предоперационная оценка повреждения печени и выявление пациентов с высоким риском может помочь минимизировать частоту послеоперационных осложнений у пациентов, подвергшихся резекции. Ссылки: опущены