Заболевания, связанные с IgG4
I. Обзор
IgG4-ассоциированные заболевания — это недавно признанное заболевание неизвестной этиологии, которое может вовлекать несколько органов или тканей и является хроническим, прогрессирующим аутоиммунным заболеванием со следующими характеристиками: опухолеподобное поражение, плотная лимфоплазматическая инфильтрация, обогащенная IgG4(+) плазматическими клетками, матовый фиброз, и обычно сопровождается повышенным уровнем IgG4 в сыворотке крови. IgG4RD встречается практически в любой системе органов: желчевыводящие пути, слюнные железы, окологлазные ткани, почки, легкие, лимфатические узлы, менинги, аорта, молочная железа, простата, щитовидная железа, перикард и кожа.1-5 И независимо от того, какой орган поражен, гистопатологические особенности очень похожи.
С признанием IgG4RD ряд заболеваний, которые долгое время считались поражением одного органа, были отнесены к спектру IgG4-связанных заболеваний, таких как синдром Микулича, опухоль Каттнера, тиреоидит Риделя и забрюшинный фиброз. Двумя наиболее распространенными клиническими проявлениями IgG4RD являются.
1, аутоиммунный панкреатит I типа (IgG4-ассоциированный панкреатит).
2, заболевания слюнных желез (например, синдром Микулича, склерозирующий сальпингит или опухоль Каттнера). Фактически, многие эмпирические выводы относительно IgG4RD были получены в результате исследований этих двух типов заболеваний.
Поскольку IgG4RD не был признан системным заболеванием до 2003 года и долгое время не существовало единых диагностических критериев, о его распространенности известно мало, и только в Японии сообщалось, что частота IgG4RD в Японии составляет примерно 0,28-1,08/100 0006.
II. Патологические характеристики
Гистопатологический анализ биоптатов является краеугольным камнем диагностики IgG4RD, который характеризуется плотными лимфоплазмоцитарными инфильтратами с матоподобным распределением, окклюзионным флебитом и слабыми или умеренными эозинофильными инфильтратами. Воспалительное поражение обычно формирует опухолевидные образования в тканях, тем самым разрушая пораженный орган. Нейтрофилы с гранулемами, как правило, крайне редко встречаются в тканях при IgG4RD, за исключением некоторых исключительных случаев.
В дополнение к морфологии для диагностики IgG4RD необходима иммуногистохимия. Воспалительный инфильтрат состоит из смеси Т- и В-лимфоцитов, причем Т-клетки распределены рассеянно, а В-клетки обычно группируются в герминальном центре. В пораженной ткани можно увидеть различные изоформы иммуноглобулинов, но основная часть приходится на IgG4. Поскольку во многих воспалительных инфильтратах также можно увидеть небольшое количество IgG4(+) клеток, необходимо количественное определение IgG4. С одной стороны, в абсолютных цифрах порог количества IgG4(+) плазматических клеток, выявленных в литературе, колеблется между 10 и 50/HPF; с другой стороны, в относительных цифрах соотношение Ig4(+) плазматических клеток и IgG(+) плазматических клеток более полезно для диагностики IgG4RD, если оно превышает 50%. Особенно на поздних стадиях заболевания, когда в ткани присутствует лишь небольшое количество плазматических клеток и фиброз Соотношение IgG4 и IgG будет играть ключевую роль в диагностике, особенно на поздних стадиях заболевания, когда в ткани присутствует лишь небольшое количество плазматических клеток и основным компонентом становится фиброз.
Клинические особенности поражения органов
Заболевания, связанные с IgG4, обычно имеют подострое начало, и у большинства пациентов нет системных симптомов, обычно не сопровождаются лихорадкой или повышением уровня С-реактивного белка, и часто диагностируются случайно во время рутинной визуализации или патологического анализа. У некоторых пациентов поражение ограничивается одним органом, в то время как у других помимо основного органа поражаются и другие органы. У очень немногих пациентов наблюдается спонтанное улучшение или ремиссия, в то время как другим требуется фармакологическое лечение.
IgG4RD обычно имеет два клинических проявления.
1. опухолеподобное поражение: оно может привести к опухолеподобному увеличению органов, например, увеличение поджелудочной железы при аутоиммунном панкреатите и увеличение слюнных желез при синдроме Микулича.
2. аллергические заболевания: многие пациенты с IgG4RD имеют аллергические признаки, такие как атопия, экзема, астма и повышенное содержание эозинофилов в крови. У пациентов с IgG4RD до 40% имеют сочетание аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма или хронический синусит. Хотя IgG4RD развивается подостро, если его не лечить, он все равно может привести к повреждению тканей и даже к отказу органов.
IV. характеристики сыворотки крови
В нормальной популяции IgG4 составляет менее 5% от общего количества IgG и является подтипом с наименьшей долей. Большинство пациентов с заболеваниями, связанными с IgG4, имеют повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови, но все же около 30% пациентов с патологически подтвержденным IgG4RD имеют нормальный уровень IgG4 в сыворотке крови. Серия наблюдений за пациентами с повышенным уровнем IgG4 в сыворотке крови показала, что хотя у большинства пациентов после гормональной терапии уровень IgG4 в сыворотке крови был ниже, чем до лечения, у большинства из них он все еще был выше нормы. Примерно у 30% пациентов с постоянно повышенным уровнем IgG4 в сыворотке крови наблюдались рецидивы, в то время как у пациентов с нормальным уровнем IgG4 в сыворотке крови частота рецидивов также составляла около 10%; в некоторых исследованиях также сообщалось об отсутствии четкой взаимосвязи между рецидивами и уровнем восстановления IgG4.
Кроме того, повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови не является специфичным для IgG4RD, но также может наблюдаться при ряде других заболеваний, включая аллергические заболевания, бактериальные, грибковые и паразитарные инфекции, болезнь Розая-Дорфмана, ANCA-ассоциированный васкулит, полимиозит/дерматомиозит, рак поджелудочной железы, гепатобилиарный рак и рак легких. В клинической практике показатель 1350 мг/л обычно используется в качестве порогового значения, определяющего, повышен ли уровень IgG4 в сыворотке крови, однако при интерпретации его значения следует проявлять осторожность.
V. Лечение и прогноз
Не все IgG4RD требуют лечения; например, IgG4-ассоциированная лимфаденопатия может сохраняться в течение десятилетий без значительного прогрессирования, и для таких пациентов достаточно наблюдения; однако, если в процесс вовлечены важные органы, их следует лечить агрессивно. Использование, дозировка и продолжительность применения кортикостероидов в качестве препарата выбора остаются спорными. Консенсус руководства в Японии рекомендует первоначальное назначение преднизолона 0,6 мг/кг в день в течение 2-4 недель при аутоиммунном панкреатите, затем снижение дозы до 5 мг в день в течение 3-6 месяцев, а затем 2,5-5 мг в день для поддержания в течение 3 лет. Литература также рекомендует отменить гормоны в течение 3 месяцев. Иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн, мортал-макролимус и метотрексат, обычно используются в сочетании с отменой гормонов или в качестве поддерживающей терапии после ремиссии.
Ритуксимаб, моноклональное антитело CD20, широко используется для лечения неходжкинской лимфомы, а теперь также применяется при рецидивирующем или рефрактерном IgG4RD. Исследования показали, что лечение IgG4RD ритуксимабом приводит к быстрому снижению уровня IgG4 в сыворотке крови и значительному улучшению клинических симптомов в течение нескольких недель.
Пациенты с IgG4RD более склонны к развитию злокачественных опухолей, включая рак легких, рак толстой кишки и лимфому, по сравнению с нормальной популяцией, по причинам, которые в настоящее время неизвестны. Поэтому пациенты с IgG4RD всегда должны быть настороже в отношении возможности развития комбинированных злокачественных опухолей, как во время постановки диагноза, так и во время последующего наблюдения.
IgG4-связанные заболевания легких
I. Обзор
IgG4-ассоциированные заболевания легких — это проявление IgG4-ассоциированного заболевания с поражением легких или плевры. Taniguchi et al. впервые сообщили об аутоиммунном панкреатите в сочетании с интерстициальной пневмонией в 2004 году, что стало самым ранним сообщением о IgG4RLD. С 2004 по 2012 год в англоязычной литературе было найдено всего несколько десятков случаев IgG4RLD. Хотя в литературе появилось меньше сообщений о случаях заболевания, частота встречаемости IgG4RLD может быть не такой низкой, как ожидалось, поскольку понимание IgG4 растет. Действительно, в исследовании, включавшем 114 IgG4RD, 14% пациентов имели комбинированные легочные или плевральные поражения, а в другом визуализационном исследовании 90 случаев аутоиммунного панкреатита у 54% пациентов было выявлено комбинированное поражение легких, при этом наиболее часто встречалась внутригрудная лимфаденопатия. Формы внутригрудного поражения при IgG4-связанном заболевании представлены в таблице 1.
II. Клинические особенности
Примерно у половины пациентов с IgG4RLD имеются сопутствующие респираторные симптомы, включая кашель, боль в груди, кровянистую мокроту и одышку после активности, в то время как у другой половины пациентов имеются только визуализационные аномалии без респираторных симптомов. Как и при IgG4RD других органов, системные симптомы, такие как лихорадка, потеря веса и потливость, встречаются реже. В целом, клинические легочные проявления IgG4RLD довольно неспецифичны, и по ним трудно отличить его от других легочных заболеваний.
Гистопатология
Резюме гистопатологии немногочисленных случаев IgG4RLD показывает следующие характеристики легочной ткани: диффузная лимфоплазмацитарная инфильтрация, неравномерный фиброз, интимальное воспаление без некроза, а также значительное увеличение абсолютного и относительного количества IgG4(+) плазматических клеток. С точки зрения клеточного состава основным компонентом являются плазматические клетки, за ними следуют лимфоциты и гистиоциты; у некоторых пациентов могут быть заметны эозинофилы, но гранулемы встречаются крайне редко. Как можно видеть, патологические особенности IgG4RLD в основном схожи с таковыми при других заболеваниях, но также несколько отличаются: по сравнению с гистопатологией аутоиммунного панкреатита, матоподобные изменения в легочной ткани менее выражены, а коллагеновый фиброз и пролиферация фибробластов более заметны; кроме того, в ткани поджелудочной железы наблюдается только флебит, тогда как в легочной ткани часто наблюдается поражение артерий и вен.
У пациентов с поражением паренхимы легких гистопатология иногда может соответствовать организующейся пневмонии (ОП) или неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП). При вовлечении плевры в патологический процесс наблюдается значительное утолщение плевры вследствие склерозирующего воспаления. В муральной плевре склерозирующее воспаление может распространяться на субплевральную фиброзную и жировую ткань, а при поражении муральной плевры в процесс может вовлекаться субплевральная легочная ткань.
IV. Особенности визуализации
Внутригрудное поражение при IgG4RLD включает паренхиму легких, дыхательные пути, плевру и средостение, причем может поражаться только один участок или несколько участков одновременно.
Изображения паренхимы легких могут иметь следующие четыре формы.
1, тип сплошной узелковой массы.
2, округлый тип грунтового стекла.
3, альвеолярно-интерстициальный тип.
4, тип бронхиального сосудистого пучка.
Первые два варианта представляют собой поражения альвеолярной полости с повышенной плотностью, варьирующие по размеру, могут быть одиночными или множественными, без четкой лобарной тенденции. Тип солидных узелковых образований следует отличать от злокачественной опухоли, а тип «земляного стекла» — от альвеолярно-клеточной карциномы. Эти две формы часто клинически подтверждаются клиновидной резекцией или лобэктомией, поскольку они неотличимы от опухолей, и в конечном итоге подтверждаются патологоанатомически. Последние две формы представляют собой интерстициальные поражения, которые могут быть представлены в виде решеток, сот, нерегулярных шнуров и утолщения дольковых перегородок с бронхиальными сосудистыми пучками. Фактически, только по визуализации невозможно отличить его от некоторых идиопатических интерстициальных пневмоний, таких как идиопатический интерстициальный легочный фиброз (ИПФ), неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП), криптогенная механизированная пневмония (КМП) и узелковая болезнь.
Поражение дыхательных путей встречается редко. Ito et al. описали 63-летнюю женщину с диагнозом аутоиммунный панкреатит, у которой при трахеоскопии был выявлен стеноз трахеобронхиальных путей с застоем слизистой и отеком, а при КТ — увеличение медиастинальных лимфатических узлов и утолщение бронхиальных сосудистых пучков. Другим заболеванием является сужение дыхательных путей в результате компрессии и тракции, например, компрессия дыхательных путей фиброзом средостения и тракционный бронхоэктаз из-за интерстициальных поражений легких.
У некоторых пациентов плевра является основным местом поражения, проявляясь как узелковое поражение грязной плевры или муральной плевры, при этом сочетание с плевральным выпотом встречается реже.17 Патологические особенности описаны ранее.
Увеличение медиастинальных или хиларных лимфатических узлов может присутствовать у 40-90% пациентов с IgG4RD и часто подтверждается с помощью КТ или ПЭТ. Часть фиброзирующих медиастинитов в конечном итоге подтверждается как IgG4-связанное заболевание.
V. Диагностические критерии
Среди органов, вовлеченных в IgG4RD, только IgG4-связанная болезнь Микулича, IgG4-связанный аутоиммунный панкреатит I типа и IgG4-связанное заболевание почек имеют свои собственные диагностические критерии. В связи с этим японская группа IgG4 в 2011 году выпустила универсальные клинические диагностические критерии для заболеваний, связанных с IgG4. Поскольку IgG4RLD пока не имеет собственных органоспецифических диагностических критериев, эти диагностические критерии могут быть использованы для клинической диагностики. Основой этих диагностических критериев является сочетание клинических проявлений, уровня IgG4 в сыворотке крови и патологических особенностей, а также разграничение диагноза на подтвержденный (имеются клинические, сывороточные и патологические данные), вероятный (отсутствие сыворотки крови) и подозрительный (отсутствие патологии). Важно, что его необходимо дифференцировать от злокачественных опухолей и аналогичных заболеваний.
VI. Лечение и прогноз
IgG4RLD обычно хорошо реагирует на гормональную терапию, как и IgG4RD в других местах. Соответствующие исследования схем гормонального лечения отсутствуют, но обычно назначается начальная доза от 30 мг/день до 1 мг/кг.день, и если лечение эффективно, значительное облегчение симптомов наблюдается в течение 2 недель. В течение последующих месяцев дозу гормона можно снижать, внимательно наблюдая за облегчением симптомов и рецидивами. Когда доза гормона снижается до ≤10 мг/день, можно рассмотреть возможность поддержания ее в течение нескольких месяцев для снижения частоты рецидивов. У пациентов, которым была проведена полная хирургическая резекция ограниченного поражения, гормональная терапия может больше не потребоваться, но есть пациенты, у которых после хирургической резекции возник рецидив.
Как и при других формах IgG4RD, опыт применения иммуносупрессивной терапии при IgG4RLD все еще недостаточен. В литературе циклоспорин А и бортезомиб применялись при IgG4RLD, и мы клинически опробовали морте-макролимус в комбинации с морте-макролимусом при IgG4RLD, когда гормональная терапия была неэффективной, но, учитывая короткую историю IgG4RLD, существует недостаток опыта в отношении прогноза этого заболевания. Как и при других формах IgG4RD, при IgG4RLD также повышена частота злокачественных новообразований, что необходимо учитывать.