1.Клинические проявления
При широком использовании КТ и МРТ головы можно выявить субкортикальное повреждение белого вещества. Отсутствие диагностической ценности сросшихся изменений белого вещества (ОВМ) при КТ и МРТ обычно называют лейкоареозом (ЛА). Был упомянут случай Бинсвангера, а позже был введен термин энцефалопатия Бинсвангера (ЭБ) [1]. Мари впервые назвал сросшиеся ВМК в перивентрикулярных и корональных областях мозга кавернозным состоянием. Это кавернозное состояние тесно связано с гипертонией и ассоциируется с деменцией, синдромом Паркинсона (СП), похожим на нарушение походки, и псевдобульбарным параличом, но не обязательно с проявлениями, подобными инсульту. В настоящее время БЛ в основном используется как номенклатура для отличия неинсультной перивентрикулярной лейкоэнцефалопатии от лакунарного статусного инсульта [1-3].
ЛА часто встречается у пожилых людей и пациентов с деменцией, а визуализация выявляет плохо очерченные, пестрые, диффузные повреждения белого вещества. КТ головы выявляет ВМК до 30% пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), до 70% пациентов с сосудистой деменцией (СД) и до 15% нормальных пожилых людей. Симптомы ВСД включают замедление мышления, когнитивное снижение и деменцию, признаки двустороннего пирамидного фасцикула, такие как тонус, активные рефлексы, положительный знак Бабинского, легкая паралитическая походка, двусторонние экстрапирамидные признаки, такие как медленные движения, тонус, феномен зубчатого колеса, тремор, признаки псевдобульбарного паралича, такие как положительные окклюзионные рефлексы, сильный плач, дизартрия, дисфагия, депрессия, а также повышенный риск инсульта [4, 5]. DeGroot et al [6] исследовали 1077 рандомизированных пожилых людей и обнаружили, что как перивентрикулярные, так и подкорковые ВМК были связаны с нейропсихологическим тестированием, и что люди с тяжелыми перивентрикулярными ВМК имели серьезные нарушения психомоторной скорости и когнитивной функции всего мозга. По сравнению с операциями с памятью, операции, связанные со скоростью когнитивных процессов, были более серьезно нарушены у людей с ВМК.
2. Невропатология
Патология СД выявляет фибриноидную и гиалиноподобную дегенерацию мелких артерий в ткани мозга, субинтимальное утолщение мелких артерий и повреждение белого вещества. Склероз и демиелинизация вовлеченных подкорковых сосудов и мелких инфарцированных артерий, активация микроглии в ткани мозга и скопления макрофагов, видимые в редких участках белого вещества. Часто сопровождается лакунарными инфарктами. Субкортикальные U-волокна не вовлекаются [1, 2, 7].
Rosenberg et al [7] изучали связь между матриксными металлопротеиназами (ММП) и СД и обнаружили, что микроглия/макрофагальный маркер (PG-MI)-позитивные клетки у пациентов с СД были видны вблизи поврежденных мелких артерий и диффузно распределены в белом веществе. Стромелизин-1 (stromelysin-1), или матриксная металлопротеиназа 3 (MMP3), был обнаружен в макрофагах, но не в глиозе белого вещества. Vinters et al [8] изучили аутопсийный материал 20 пациентов (68-92 года) с ишемической сосудистой деменцией (ИСД) и обнаружили, что множественные ишемические повреждения мозга могут вызывать прогрессирующее ухудшение когнитивных функций и памяти, а также усугублять Кистозные инфаркты наблюдались у 5 пациентов с ХСН, причем наиболее распространенными были лакунарные инфаркты и микроинфаркты. Повреждение гиппокампа в дистальной перегородке наблюдалось в 11 случаях. Множественные лакунарные инфаркты часто ассоциировались с выраженным атеросклерозом и мелким артериосклерозом. У одного пациента было значительное амилоидное цереброваскулярное заболевание, а также тяжелые изменения АД. ИВД ассоциировалась с обширными ишемическими микроповреждениями в ЦНС, причем частота повреждения гиппокампа превышала 50%.
Некоторые ученые обнаружили, что дополнительное сосудистое заболевание усугубляет накопление гиперфосфорилированного белка тау в области СА1 гиппокампа у пациентов с легкой БА, но ослабляет степень формирования микрофиламентов двойной спирали (МВС) у пациентов с тяжелой БА (области СА2/3, СА4).Esiri et al. изучили 24 пожилых пациента с деменцией, 19 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями без деменции и 18 пациентов без деменции и цереброваскулярных заболеваний. Образцы тканей головного мозга показали, что микроангиопатия была связана с наличием деменции, в основном в виде субкортикальных ВМК и микроинфарктов. Snowdon и др. изучили 61 пациента с БА и обнаружили, что пациенты с люминальными церебральными инфарктами, расположенными в базальных ганглиях, таламусе и глубоком белом веществе, имели худшие когнитивные функции и большую частоту деменции по сравнению с пациентами без люминальных инфарктов, а пациенты с люминальными церебральными инфарктами имели меньшие нейропатологические повреждения при БА. Многие семейные микроангиопатии связаны с инсультом и деменцией, например, аутосомно-доминантная церебральная геморрагия в сочетании с амилоидной цереброваскулярной болезнью голландского типа (HCHWA-D), аутосомно-доминантная церебральная артериопатия с подкорковым инфарктом и энцефалопатией белого вещества (CADASIL) у пациентов с тяжестью микроангиопатии, связанной с повреждением паренхимы мозга [8].
3, Нейровизуализация
Визуализационные изменения при ЛА проявляются в виде плохо очерченной, пестрой, диффузной гиподенсивности белого вещества на КТ головы. Скорость обнаружения на МРТ головы гораздо выше, при этом видны соответствующие длинные сигналы Т1 и Т2 или изо-Т1 и длинные сигналы Т2 [4, 5].Sultzer et al [9] использовали ПЭТ для изучения скорости метаболизма каждой доли мозга у 11 пациентов с ВД и обнаружили, что снижение скорости метаболизма коры коррелирует с тяжестью подкорковых ВМК, но существует неоднородность между подкорковыми ВМК и скоростью метаболизма коры. Средний метаболизм коры всего мозга был значительно ниже у пациентов с перивентрикулярными ЦВМ в передней подкорковой области по сравнению с пациентами без повреждений. У пациентов с кавернозными инфарктами базальных ганглиев или таламуса скорость метаболизма в лобной коре была значительно ниже по сравнению с пациентами без повреждений. Sultzer и др. предположили, что нарушение метаболизма коры у пациентов с ВД связано с подкорковыми ишемическими ВМК и что метаболизм лобной коры особенно восприимчив к патологическим изменениям в подкорковых ядрах. Влияние периархинальных ВМК наиболее выражено у пациентов с ВД, а метаболизм коры всего мозга у пациентов с таким повреждением Тотальные ВМК связаны с гипометаболизмом височной доли, но связь между лобными ВМК и сниженным метаболизмом мозга наиболее выражена у пациентов с ВД. При одиночном исследовании у пациентов с лакунарными инфарктами в области базальных ганглиев/таламуса наблюдалось значительное снижение метаболизма ипсилатеральной лобной коры. Субстриатальная передняя ПВГ была связана со снижением метаболизма ипсилатеральной лобной коры [9].Tzourio et al [5] исследовали 834 (63-75 лет) пожилых людей и обнаружили, что ЦВМ сильно связаны со скоростью мозгового кровотока (CBF-V). Возможно, что связанное с гипертонией заболевание мелких сосудов приводит к снижению CBF-V и мозгового кровотока и, в конечном счете, ЦВМ.
4. Патогенез
Механизм повреждения белого вещества не известен, и принято считать, что в патогенезе ЛА может иметь место ишемическое повреждение.
4,1 Анатомия и физиология
Субкортикальная ишемия белого вещества — это в основном разрушение олигодендроцитов и миелина. Белое вещество в основном состоит из нервных волокон, аксонов и глиальных клеток и не содержит цитозоля нейронов или синапсов [10]. Кровоснабжение белого вещества в основном происходит из перфорирующих артерий мягкой мозговой оболочки на поверхности мозга, начинающихся под прямым углом от арахноидальных сосудов и пересекающих вертикальные участки поверхности мозга, чтобы войти в область белого вещества вдоль миелиновых волокон. Эти сосуды посылают короткие вертикальные ветви для снабжения белого вещества, причем каждая короткая ветвь одной перфорирующей артерии образует цилиндрическую метаболическую единицу. Кровоснабжение области белого вещества, прилегающей к стенке бокового желудочка, происходит от хороидальной артерии субвентрикулярной артерии или от терминальных ветвей стриатумной артерии. Эти сосуды, которые частично снабжают базальные ганглии, внутреннюю капсулу и часть таламуса, имеют длину около 15 мм и впадают в афферентные проникающие артерии, происходящие из мягких менингеальных артерий, с редкими или отсутствующими анастомозами между ними. deReuck et al. предположили, что такой тип формирования сосудов приводит к тому, что область белого вещества, окружающая сосуды, является артериальной пограничной областью (или водоразделом), которая особенно уязвима для системного или очагового снижения CBF. Атеросклероз лежит в основе снижения кровотока в белом веществе у пожилых людей и пациентов с гипертонией, а другие факторы включают связанную со старением извилистость и удлинение сосудов. Однако ван де Берг, де Реук и др. предполагают, что описанные выше вентрикулярные сосуды являются венозными, а не артериальными, предполагая, что перивентрикулярная область белого вещества является «дистальной зоной кровоснабжения», состояние, которое более подвержено умеренному снижению кровотока из-за отсутствия анастомоза. Даже если анастомоз в прекапилляре существует, проникающая артерия снабжает кровью только одну метаболическую единицу. Белое вещество, непосредственно прилегающее к коре головного мозга (шириной 3-4 мм), так называемые U-волокна, снабжается как длинными перфорирующими артериями, так и короткими перфорирующими артериями, пересекающими белое вещество и прилегающими к коре головного мозга, — такой способ кровоснабжения может привести к неповрежденным U-волокнам [1, 3].
Подкорковые структуры принято считать связанными со скоростью когнитивных процессов и функциями памяти. Белое вещество подкорковых структур можно разделить на подкорковые и перивентрикулярные области. Подкорковая область состоит из плотных короткоцепных U-волокон, тогда как перивентрикулярная область состоит из множества длинных совместных волокон, которые связывают подкорковые структуры, такие как стриатум, с корой головного мозга. Субкортикальные ОМЛ в основном нарушают короткие кортико-кортикальные связи, состоящие из плотных U-образных волокон; перивентрикулярные ОМЛ нарушают длинные ассоциативные пучки, которые соединяют более отдаленные области коры. Когнитивная функция в наибольшей степени связана с психомоторной скоростью, в то время как при подкорковой деменции преобладает замедление когнитивных процессов [1, 6].
4, 2 Гидроцефалия нормального внутричерепного давления и ЛА
Роман предложил механизм развития ЛА при гидроцефалии нормального внутричерепного давления. Во-первых, накопление спинномозговой жидкости в желудочках может вызвать повышение интерстициального давления в паренхиме мозга вокруг желудочков, что приводит к ишемии белого вещества. После операции шунтирования у пациентов с гидроцефалией нормального внутричерепного давления кровоток в белом веществе нормализуется, симптомы значительно улучшаются, соответственно улучшается и тяжесть ЛА. №2, изменение границы вентрикулярного канала. Утечка спинномозговой жидкости в прилегающую паренхиму мозга может быть результатом структурных изменений клеток мембраны вентрикулярного канала. Связанные со старением изменения в перфорирующих артериях и изменения в гематоэнцефалическом барьере (BBB) могут препятствовать реабсорбции избыточной интерстициальной жидкости. Отек головного мозга может предшествовать ЛА, поэтому преходящий отек головного мозга может усугубить изменения ЛА. Гипоинтенсивные изменения, наблюдаемые на КТ головы, могут быть результатом гипертензии или изменений в ВВВ, который может протекать, как у пациентов с системной гипертензией, когда проницаемость капилляров для белков может быть повышена. Преходящая гипертензия также может привести к инфильтрации жидкости и утечке белков. Интерстициальный отек белого вещества также может быть результатом нарушения венозного возврата [3].
4, 3 Матриксные металлопротеиназы и ЛА
Розенберг и другие [7] предположили, что ММП могут быть вовлечены в повреждение белого вещества, связанное с ВД. ММП — это семейство генов более 20 нейтральных протеаз, разрушающих внеклеточный матрикс, которые могут секретироваться астроцитами, эндотелиальными клетками, микроглией и нейронами. Церебральная ишемия может привести к повышению MMP9 через 24-48 часов после инсульта, а MMP2 повышается на этапе восстановления травмы и формирования кисты через 7 дней после начала инсульта. Лейкоглютиназа разрушает макромолекулы на базальном уровне, что приводит к протеолитическому нарушению гематоэнцефалического барьера. Другой член семейства генов ММП, ММП3, обнаруживается в макрофагах больных рассеянным склерозом и нейронах больных БА, сильно разрушает внеклеточный матрикс и связан с артритом и дегенерацией тканей молочной железы. Таким образом, ММП могут быть вовлечены в дезинтеграцию миелиновой оболочки, что приводит к повреждению белого вещества.
4,4 Эксперименты на животных
Kurumatani et al [11] зажимали двусторонние сонные артерии взрослых монгольских песчанок для создания модели хронической гипоперфузии мозговой ткани, в которой наблюдалось увеличение ЛА и бокового желудочка. После 2 месяцев гипоперфузии ткани мозга были обнаружены изменения в уровнях основного белка миелина (MBP), нейромикрофиламента H (NFH) и глиального протофибриллярного кислого белка (GFAP), и было установлено, что MBP и NFH уменьшились, а GFAP увеличился. Изменения MBP появились раньше, чем NFH. Это указывает на то, что изменения белого вещества при хронической гипоперфузии в основном связаны с изменениями миелина.
Отдельные исследования показали, что ишемическое повреждение белого вещества головного мозга опосредовано несинаптическими клеточными механизмами, такими как реверсия натрий-кальциевого обмена, что приводит к проникновению ионов кальция в аксоны. Kumura et al [12] изучали концентрацию ионов кальция, связанную с деполяризацией серого вещества коры и подкоркового белого вещества после 120 минут ишемии всего мозга у кошек, и обнаружили, что потенциал постоянного тока в сером веществе быстро снижался в течение нескольких минут после индукции ишемии. Аналогичные изменения наблюдались в белом веществе немного позже. Внеклеточная концентрация ионов кальция в сером веществе быстро снижалась, тогда как внеклеточная концентрация ионов кальция в белом веществе увеличивалась в течение 20-30 минут, а затем медленно снижалась, достигая минимума только через 60 минут после окклюзии сосудов. Предполагается, что небольшие, отсроченные трансмембранные изменения ионов кальция связаны с отсроченной ишемической мембранной дисфункцией в центральном проводящем пучке белого вещества.
5. Лечение и перспективы
Vinters сообщил, что амилоидные изменения цереброваскулярной болезни (ЦВБ) часто встречаются у пациентов с СД, поэтому антитромбоцитарная терапия не рекомендуется у пожилых людей со значительными перивентрикулярными ВМК во избежание повышенного риска развития геморрагического инсульта [13]. Применение антикоагулянтов у пациентов с ЛА приводит к значительному повышению риска церебрального кровоизлияния [1].