Всеобщая вакцинация против гепатита В позволила сократить число инфицированных ВГВ детей на десятки миллионов, но из-за большой численности населения в Китае база инфицированных ВГВ велика, а большинство случаев заражения ВГВ у детей происходит в основном через путь передачи от матери к ребенку, и они, как правило, иммунотолерантны. Поэтому противовирусное лечение хронического гепатита В (ХГВ) у детей остается актуальной проблемой. На сегодняшний день в Китае не существует рекомендаций по профилактике и лечению ХГВ у детей, а в издании 2015 года наших «Рекомендаций по профилактике и лечению хронического гепатита В» лишь кратко описаны препараты и дозы анти-HBV терапии у детей с ХГВ. В данной статье обобщены и проанализированы результаты последних исследований противовирусной терапии детей с ХГВ в стране и за рубежом за последние годы, в надежде помочь врачам глубже понять вопросы противовирусной терапии у детей. Цели и конечные точки лечения противовирусной терапии у детей с ХГБ В рекомендациях Европейского общества детской гастроэнтерологии и гепатологии с питанием (ESPGHAN) 2013 года говорится, что общие цели противовирусной терапии ХГБ у детей такие же, как и у взрослых, а именно: уменьшить прогрессирование заболевания печени, снизить риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), улучшить долгосрочную выживаемость и повысить качество жизни с помощью противовирусной терапии. Что касается конечных точек противовирусной терапии у детей, то Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) высказывают одно и то же мнение, а именно, HBeAg-положительные пациенты на противовирусной терапии достигают устойчивой серологической конверсии HBeAg, нормализации аланиновой трансаминазы (АЛТ) и улучшения гистологии печени (удовлетворительные конечные точки лечения); часть пациентов достигает элиминации HBsAg и/или (или) серологической конверсии (желаемая конечная точка лечения), т.е. клинического излечения, тем самым достигая конечной цели противовирусной терапии ХГВ. Устойчивая вирусологическая ремиссия (необнаруженная ДНК HBV) во время противовирусной терапии является приемлемой основной конечной точкой лечения, если не удается достичь стойкого ответа после отмены препарата. Сроки противовирусного лечения и выбор целей лечения у детей с ХГВ В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подчеркивается важность хорошего мониторинга заболевания на протяжении всего периода HBV-инфекции у детей старше 2 лет, с регулярным контролем ДНК HBV и изменений функции печени. Дети с персистирующей HBV-инфекцией с активной репликацией HBV, повышенным уровнем ДНК HBV, некровоспалением печени, постоянным или периодическим повышением уровня АЛТ выше верхней границы нормы в 2 раза, при исключении других факторов, вызывающих повышение АЛТ, или биопсией печени, подтверждающей воспаление или фиброз ткани печени, нуждаются в противовирусной терапии. Руководство ВОЗ по противовирусной терапии у пациентов с компенсированным циррозом более позитивно, чем Руководство ВОЗ более агрессивно, чем предыдущие руководства, рекомендуя лечение взрослым и подросткам с клинически документированным компенсированным или декомпенсированным циррозом гепатита В и детям, независимо от уровня АЛТ, статуса HBeAg или уровня ДНК HBV. Документально подтверждено, что ранняя противовирусная терапия может остановить прогрессирование заболевания и обратить вспять фиброз и цирроз, улучшая прогноз. Выбор противовирусной терапии для детей с ХГБ В детском возрасте заболевание прогрессирует медленно, поэтому перед началом противовирусной терапии необходимо полностью оценить риски и преимущества лечения, а схема лечения должна быть подобрана в соответствии с текущим состоянием заболевания ребенка. В издании 2015 года наших «Рекомендаций по профилактике и лечению хронического гепатита В» кратко описаны препараты и дозы для анти-HBV терапии у детей, применяемые Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и ВОЗ. В настоящее время существует два основных класса препаратов для лечения против ВГВ: аналоги интерферона и нуклеозидные (кислотные) аналоги (NAs). Интерфероны Класс интерферонов включает обычный интерферон (IFN) и пегилированный интерферон (Peg IFNα), из которых IFNα был одобрен для использования у детей старше 1 года, но Peg IFNα не был одобрен для лечения детей с ХГВ до настоящего времени, а Peg IFNα-2a находится в фазе IIIb клинических испытаний у детей старше 3 лет по всему миру. В 2010 году Чжан Хунфэй из Китая сообщил на Азиатско-Тихоокеанской конференции по болезням печени В 2010 году Чжан Хунфэй из Китая сообщил на ежегодной встрече о результатах продленного курса (96 недель) Peg IFNα-2a у 45 HBeAg-положительных детей с ХГБ в возрасте 8-16 лет: уровень конверсии HBeAg составил 23,8% на 48 неделе лечения и до 91,9% на 96 неделе. Рекомендуемая доза ИФНα составляет 3-6 МЕ/м2 площади поверхности тела, максимальная доза — 10 МЕ/м2 через день. Режим лечения ИФНα обычно составляет 1 год, но большинство экспертов в настоящее время считают, что режим лечения ИФНα при ХБП у китайских детей должен составлять не менее 1 года для достижения большей эффективности, а продление режима может улучшить клиренс HBeAg и HBsAg. Терапия ИФНα может привести к печеночной недостаточности, поэтому декомпенсированный цирроз является противопоказанием к терапии ИФНα. Из-за таких факторов, как большое количество побочных эффектов при лечении ИФНα и высокая цена, руководство ВОЗ не рекомендует приоритетное использование препарата для пациентов в регионах с низким и средним уровнем дохода. Нуклеозидные (кислотные) аналоги (НС) К НС относятся ламивудин (LAM), адефовир (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (LDT), тенофовир (TDF) и эмтрицитабин (ETC). Среди них LAM и ETV одобрены для противовирусного лечения детей старше 2 лет, а ADV и TDF используются для противовирусного лечения детей старше 12 лет. Энтекавир (ETV) и тенофовир (TDF) обладают сильным ингибирующим действием на ДНК HBV и высоким барьером устойчивости, но при краткосрочном лечении наблюдается низкий уровень серологической конверсии HBeAg, а долгосрочное лечение позволяет достичь уровня ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения у более чем 90% больных ХГБ, а также улучшить некроз воспаления и фиброз тканей печени, снизить частоту печеночной недостаточности и ГЦК, уменьшить заболеваемость и смертность. Недавнее исследование, проведенное Джонасом и др. в Бостонской детской больнице, показало, что лечение энтекавиром (ЭТВ) у детей с ХБП привело к улучшению результатов. Это было рандомизированное контролируемое исследование III фазы с первичными конечными точками: серологическая конверсия HBeAg и ДНК HBV <50 МЕ/мл на 48-й неделе лечения. После 48-й недели пациенты, у которых произошла серологическая конверсия HBeAg, продолжили лечение вслепую, а пациенты, у которых серологическая конверсия HBeAg не произошла, были переведены на терапию ЭТВ с открытой меткой. Всего в исследование было включено 180 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ETV или плацебо. 25%, 25% и 50% детей в возрасте от 2 до 6, от 6 до 12 и от 12 до 18 лет, соответственно, получали ETV в дозе 0,015 мг?кг-1?день-1 перорально, с максимальной дозой 0,5 мг/день для детей с массой тела ≥32,6 кг. Частота возникновения первичной конечной точки на 48 неделе была значительно выше в группе, получавшей ЭТВ, чем в группе плацебо [24,2% (29/120) против 3,3% (2/60), P = 0,0008]. Кумулятивная частота возникновения лекарственной устойчивости составила 0,6% и 2,6% через 1 и 2 года применения ETV, соответственно. Пациенты хорошо переносили ETV по сравнению с применением плацебо, и различий в побочных явлениях или изменениях роста не наблюдалось. Тенофовир (TDF) был рекомендован для противовирусной терапии детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте 2 лет с хорошим профилем безопасности, но клинических данных для лечения детей с ХГБ мало. Мюррей и др. сообщили о двойном слепом, рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании TDF у пациентов подросткового возраста >12 лет. Всего в исследование было включено 106 пациентов, из которых 85% прошли лечение, а 91% были HBeAg-положительными. 52 пациента получали терапию TDF в дозе 300 мг/день, а 54 — плацебо. К 72 неделе лечения у 89% пациентов в группе, получавшей TDF, был достигнут вирусологический ответ, что значительно выше, чем в группе плацебо (0, P<0,001). В группе лечения ИВС нормализовался уровень АЛТ у 74% пациентов, что также значительно выше, чем в группе плацебо (31%, P<0,001). Резистентность к ИВС не была выявлена и переносилась безопасно. На основании имеющихся данных руководство ВОЗ 2015 года рекомендует тенофовир дизопроксил (TDF) и энтекавир (ETV) в качестве противовирусной терапии первой линии для взрослых, подростков и детей с ХГБ в возрасте ≥12 лет, имеющих показания к противовирусной терапии, а ETV рекомендуется для детей в возрасте от 2 до 11 лет. АН с низким барьером резистентности (LAM, ADV или LDT) могут привести к устойчивости к препарату и не рекомендуются (настоятельная рекомендация, доказательства умеренного качества). Для пациентов с ХБП с доказанной или предполагаемой резистентностью к ETV и противовирусным препаратам второго ряда LAM, ADV или LDT (т.е. предыдущая история воздействия препарата или первичный нереактивный ответ) рекомендуется переход на терапию TDF (сильная рекомендация, доказательства низкого качества). Что касается дозы НС, то дозы ETV и TDF для лечения детей с ХБП подробно описаны в издании наших рекомендаций 2015 года. Китай - крупнейшая развивающаяся страна в мире, с неравномерным экономическим развитием и различиями в доходах населения. Для детей в западном регионе, которые не имеют приоритетного доступа к ETV/TDF по экономическим или другим причинам, вариантом может быть противовирусная терапия второй линии с тщательным мониторингом лекарственной устойчивости и безопасности. Согласно руководству AASLD 2015 года издания, стандартная пероральная доза ламивудина (LAM) для педиатрических пациентов старше 2 лет составляет 3 мг в сутки, максимальная доза - 10 мг в сутки; адефовир (ADV) для подростков старше 12 лет назначается перорально в дозе 10 мг в сутки. При выявлении резистентности во время дозирования следует как можно раньше проводить спасительную терапию, а для комбинированной терапии рекомендуется выбирать нуклеозидные (кислотные) аналоги без участков перекрестной резистентности и избегать последовательной терапии одним препаратом с препаратами с низким барьером резистентности. Прекращение и ведение противовирусной терапии у детей с ХГБ Прекращение и ведение противовирусной терапии у детей с ХГБ должно соответствовать протоколу для взрослых с ХГБ. Особое внимание следует уделять тщательному мониторингу прогрессирования заболевания у детей, которые не соответствуют рекомендованным показаниям к противовирусной терапии, и у детей с коинфекцией HBV/HIV; у пациентов, находящихся на лечении или наблюдаемых после прекращения лечения, мониторинг должен проводиться не реже одного раза в 3 месяца в течение первого года; прогрессирующие (компенсированный или декомпенсированный цирроз) пациенты нуждаются в еще более тщательном мониторинге прогрессирования заболевания. Пациенты, находящиеся на длительном лечении тенофовиром (TDF) или энтекавиром (ETV), должны ежегодно контролировать функцию почек. Кроме того, поскольку дети продолжают расти, необходимо усилить контроль за их ростом и развитием во время противовирусной терапии и последующего наблюдения.