Ихтиоз — это кожное заболевание, характеризующееся нарушением дифференцировки кератиноцитов и барьерной функции эпидермиса, клинически характеризующееся чешуйчатой кожей по всему телу. Ихтиоз можно разделить на приобретенный и наследственный, из которых наследственный ихтиоз встречается чаще, с различными формами наследования, включая аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное и Х-хромосомно-цепное наследование.
Этиология]
В зависимости от причины ихтиоз можно разделить на две категории: наследственный и приобретенный. Наследственный ихтиоз обычно вызывается мутациями в генах, связанных с дифференцировкой кератиноцитов и барьерной функцией эпидермиса. Приобретенный ихтиоз сложен и разнообразен по своей этиологии. Любой фактор, влияющий на активность ключевых метаболических ферментов в образовании и распаде рогового слоя, может способствовать развитию приобретенного ихтиоза, особенно те, которые влияют на синтез и метаболизм филопротеинов, наиболее распространенными из которых являются системные злокачественные опухоли, в частности болезнь Ходжкина. Некоторые аутоиммунные заболевания, ВИЧ-инфекция, недостаток питательных веществ и лекарства, влияющие на обмен холестерина, также могут стать причиной приобретенного ихтиоза.
I. Ихтиоз вульгарный
Наиболее распространенное кератотическое заболевание. При распространенности 1/250 заболевание наследуется полудоминантным образом. У гетерозиготных пациентов наблюдается неполный эпистаз, при этом фенотипы различаются как внутри семейных линий, так и между ними.
[Патогенез].
Во время терминальной дифференцировки кератинообразующих клеток филопротеиноген (основной белок гиалиновых гранул кератина) расщепляется на филопротеиновые полипептиды, способные агрегировать промежуточные филаменты кератина, которые сшиваются с оболочкой кератиноцита и образуют эпидермальный барьер. При вульгарном ихтиозе процесс кератинизации нарушен из-за снижения или отсутствия филопротеинов в результате генетических мутаций. Повышенная адгезия к роговому слою и образование чешуек, как полагают, обусловлены недостатком влагоудерживающих аминокислот, являющихся метаболитом распада филопротеина.
Клиническая картина
Сухость и легкое или умеренное шелушение кожи часто появляются после первых нескольких месяцев жизни. Ихтиоз вульгарис с поздним началом может наблюдаться и у маленьких детей, при этом поражения отсутствуют из-за влажных паховых и сгибательных областей. Заболевание чаще всего поражает разгибательный аспект голени и характеризуется крупными чешуйками, неподвижными по центру и приподнятыми по периферии. Углубление кожных линий — обычное явление. В тяжелых случаях чешуйки могут распространяться на туловище, кожу головы, лоб и щеки и могут сопровождаться зудом. Кроме того, пальмоплантарное поражение более выражено, что часто приводит к углублению пяточной борозды или появлению болезненных трещин. Клинические симптомы и степень тяжести зависят от сезона и климата, уменьшаясь летом и при повышенной влажности, и ухудшаясь в сухих и холодных условиях. Хотя в детстве ихтиоз вульгарис прогрессирует постепенно, с возрастом его состояние обычно улучшается.
Обыкновенный ихтиоз часто ассоциируется с перифолликулярным кератозом и атопической триадой (астма, хитридиомикоз и атопический дерматит). От 20% до 50% пациентов с ихтиозом имеют атопический дерматит, который может маскировать отсутствие поражений на сгибательной стороне тела при ихтиозе.
[Дифференциальный диагноз].
Граница между сухой кожей и легким ихтиозом вульгарис размыта, и дифференциация основана на субъективном опыте. У мужчин с ихтиозом Х-сцепленный ихтиоз обычно крупнее и темнее, с вовлечением шеи и других сгибательных областей, историей поздних или отсроченных родов у матери, крипторхизмом и Х-сцепленными генетическими особенностями, которые могут отличить его от обычного ихтиоза. Биохимические, цитогенетические (флуоресцентная гибридизация in situ) или молекулярно-биологические тесты могут исключить дефицит стероид-сульфат-эстеразы. Приобретенный ихтиоз имеет позднее начало при недостаточном питании, инфекционных заболеваниях (например, проказе), опухолях (например, лимфоме) или воспалительных заболеваниях (например, саркоидозе) и легко дифференцируется. Атопический дерматит может развиваться самостоятельно.
[Лечение].
Целью лечения является уменьшение шелушения путем постоянного применения смягчающих средств и кератиновых размягчителей, и есть доказательства того, что лечение липидными кремами, содержащими керамиды, является эффективным. Препараты, содержащие мочевину и кератолитические агенты, такие как альфа-гидроксикислоты, молочная и салициловая кислоты, эффективны, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы предотвратить токсичность салициловой кислоты. Местные ретиноиды эффективны, но могут вызывать раздражение кожи. Препараты на основе витамина D не эффективны. Системное применение Авитамина или Изотретиноина является терапевтическим, но побочные эффекты более выражены. Увлажняющие очищающие средства и увлажняющие кремы могут помочь в лечении.
II. Х-сцепленный ихтиоз
Заболеваемость мужчин в мире составляет от 1/2000 до 1/9500, болезнь передается от женщин-носителей в следующем поколении по Х-сцепленной схеме наследования, причем заболевание развивается только у мужчин.
[Патогенез].
У 90% больных полностью отсутствует ген стероид-сульфат-эстеразы (STS), расположенный на хромосоме Xp22.31, что приводит к снижению или полному отсутствию активности стероид-сульфат-эстеразы. У 10% больных причиной заболевания являются инактивирующие мутации в этом гене. Аномальный гидролиз стероидной сульфат-эстеразы и дегидроэпиандростерон-сульфата с последующим накоплением 3-сульфат-холестерина в эпидермисе. Повышенный уровень 3-сульфат-холестерина ингибирует трансглутаминазу-1, что может объяснить некоторое совпадение клинических симптомов с ламеллярным ихтиозом. Однако точный патогенез этого заболевания до сих пор плохо изучен.
Клиническая презентация]
У 90% больных мужчин Х-сцепленный ихтиоз проявляется на первой неделе жизни легкой эритродермией и генерализованным шелушением или выпадением крупных, прозрачных чешуек. Крупные, многоугольные, темно-коричневые чешуйки, которые обычно прилипают к коже, появляются в позднем младенчестве и симметрично распределяются на конечностях, туловище и шее. Иногда нижние конечности более чешуйчатые и имеют светло-серый или белый цвет. Сгибатели тела могут быть вовлечены или не вовлечены, но шея вовлекается почти всегда. Тонкие чешуйки кожи головы наблюдаются у маленьких детей и уменьшаются по мере их роста. Пальмоплантарная и лицевая области не имеют характерного вовлечения, за исключением преаурикулярной области. Она имеет тенденцию к улучшению в летний период, но, в отличие от обычного ихтиоза, не уменьшается с возрастом.
Бессимптомное помутнение роговицы может наблюдаться у 10%-50% пациентов мужского пола и некоторых женщин-носителей, а другие аномалии зрения встречаются относительно редко, например, зеленая цветовая слепота. Частота крипторхизма увеличивается в 20 раз у больных мужчин, независимо от развития в виде плохо опущенного яичка, с повышенным риском развития рака яичка и гипогонадизма. Другие сопутствующие симптомы, такие как эпилептиформные припадки, реактивные психологические расстройства, гипертрофия пилорического отдела, врожденные дефекты брюшной стенки и острый лимфобластный лейкоз, встречаются реже. Хотя активность стероидсульфат-эстеразы у женщин-носителей снижена на 85%, оставшейся активности, по-видимому, достаточно для предотвращения появления поражений кожи.
Диагноз]
Лабораторные тесты на дефицит стероид-сульфат-эстеразы или делецию гена STS позволяют исключить другие типы ихтиоза. Клинически обычный ихтиоз без вовлечения сгибателей и шеи, часто с увеличенными пальмоплантарными дерматоглифическими линиями и перипапиллярным кератозом, можно дифференцировать от Х-сцепленного ихтиоза. У мужчин с непрерывным синдромом микроделеции Xp Х-сцепленная рецессивная пунктатная хондродисплазия или гипогонадотропный гипогонадизм с потерей обоняния (синдром Каллмана) имеют схожую клиническую картину с Х-сцепленным ихтиозом. Ихтиоз с гипогонадизмом (ихтиозоподобный синдром эритродермического карлика, синдром Руда) может не быть отдельным заболеванием, а быть вызван субмикроскопическими делециями терминальных митозов короткого плеча Х-хромосомы. Для выявления у пациентов X/Y хромосомных транслокаций и делеций Х-хромосомы необходима дифференциальная диагностика с вышеперечисленными нарушениями, кариотипирование, флуоресцентная гибридизация in situ или микроточечный анализ.
[Лечение].
Эмоленты (особенно пропиленгликоль), топические кератолитики и ретиноиды эффективны по отдельности или в комбинации, тогда как препараты витамина D неудовлетворительны и могут вызывать раздражение кожи. Систематическое применение ретиноидов обычно не требуется.
Ламинарный ихтиоз
Заболевание встречается во всем мире, его распространенность оценивается от 1 на 200 000 до 1 на 300 000 живорожденных, хотя в некоторых регионах, таких как Норвегия (1 на 91 000) или в кровнородственных группах, оно всегда более распространено. Заболевание обычно генетически гетерогенно и проявляется аутосомно-рецессивным наследованием в большинстве семей, хотя иногда встречается аутосомно-доминантное наследование.
Патогенез]
У большинства пациентов ЛИ вызывается мутациями в обоих гетерозиготных генах TGM1, что приводит к дефекту трансглутаминазы-1. Трансглутаминаза-1 катализирует кальций-зависимое сшивание белков через образование изопептида NE(глутамил)лизина, который распределен в верхнем дифференцированном слое эпидермиса, способствует образованию неводорастворимых белковых оболочек путем сшивания большого количества структурных белков друг с другом, а также облегчает образование липидных молекулярных мембран. Сообщалось, что мутации в ABCA12 расположены в пяти экзонах (28-32), которые кодируют первый нуклеотид-связывающий регион в ABC-переносчике ламеллиподии — сайте, который играет важную роль в энергозависимом трансмембранном транспорте липидных субстратов. Ген CYP4F22 кодирует фермент цитохром P450, который функционирует в липоксигеназном пути, и недавно было обнаружено, что Мутации в этом гене были связаны с фенотипом LI, сопровождающимся увеличением пальпебральных линий. Причина заболевания почти половины пациентов с ЛИ до сих пор неизвестна.
Клиническая картина
Тяжелые симптомы проявляются при рождении и сохраняются на протяжении всей жизни. Большинство детей рождаются с пирофорной мембраной с оккультной эритродермией. Типичное поражение кожи характеризуется крупными, серыми, дисковидными чешуйками, мозаичными или кореподобными, без эритродермических проявлений или со слабыми проявлениями. Чешуйки прикреплены по центру и свободны по краям, что предрасполагает поверхность кожи к растрескиванию. Ихтиоз плавательного костюма является специфическим фенотипом ламеллярного ихтиоза (вызванного специфической мутацией в гене TGM1) и характеризуется поражением только туловища и кожи головы, при этом натяжение кожи лица часто приводит к эктропиону век, эктропиону губ и гипоплазии носа и ушного хряща. Тяжелый эктропион также может привести к выпадению ресниц, конъюнктивиту и неполному смыканию век, вторичному кератоконъюнктивиту. Напряжение и давление на кожу также могут привести к рубцовому облысению, наиболее сильно выраженному в периферических областях кожи головы. Стержень волоса нормальный, но часто окружен утолщенным кератиновым слоем. Тяжесть пальмоплантарного кератоза различна и может варьироваться от ухудшения текстуры пальмоплантарной кожи до сильного кератинового утолщения с трещинами и трещинами. Вторичная дистрофия ногтей из-за утолщения ногтевой пластины и продольные ногтевые гребни из-за воспаления ногтевых складок — не редкость. Сужение потовых протоков в эпидермисе может привести к тяжелой непереносимости тепла, а скопление чешуек может привести к закупорке наружного слухового прохода, в котором обитают бактерии и возникают рецидивирующие ушные инфекции.
Дифференциальная диагностика
В неонатальном периоде наблюдается значительное клиническое совпадение с другими фенотипами врожденного ихтиоза с пироглоссальными мембранами, в частности с CIE, самоизлечивающимися пироглоссальными детьми и синдромом Sjö;gren-Larsson. По мере прогрессирования заболевания у ЛИ появляются характерные крупные серые дисковидные чешуйки, эктропион век и неотличимая от других эритродермия, что позволяет легко отличить ее от других ихтиозов.
Лечение
Дети с тяжелой формой заболевания часто нуждаются в систематическом лечении ретиноидами с раннего возраста. Это может эффективно уменьшить гиперкератоз и шелушение. Лечение обычно начинают с низкой дозы и постепенно корректируют до наименьшей эффективной дозы в зависимости от течения болезни и тяжести состояния. Лечение также может помочь улучшить эктропион, что позволит избежать глазных осложнений и хирургической реконструкции век. Однако потенциальные токсические эффекты ретиноидов должны быть сопоставлены с длительным применением системного лечения. В случаях, когда требуется местное лечение при наличии тяжелой десквамации и нарушении барьерной функции кожи, кератолитические средства обычно противопоказаны из-за раздражения кожи и повышенного риска системной абсорбции, особенно у детей. Эффективны местные производные витамина D3 и тазаротина, а также кремы, содержащие в основе молочную кислоту и пропиленгликоль. При непереносимости тепла для облегчения состояния часто используются паллиативные методы лечения, например, частое употребление воды или применение кондиционеров и увлажнителей воздуха для поддержания влажности кожи.
IV. Герпетический врожденный ихтиоз вульгарис — эритродермия
Распространенность этого заболевания оценивается от 1/300 000 до 1/200 000 во всем мире, и это аутосомно-доминантное заболевание полной эктоплазии, с одинаковой распространенностью у мужчин и женщин. Примерно в 50% случаев наблюдается диссеминация, что свидетельствует о мутации de novo.
Патогенез
BCIE вызывается гетерозиготными вариантами в генах, кодирующих кератин 1 (KRT1) и кератин (KRT10) на хромосомах 12q13.3 и 17q21.2 соответственно. Мутации KRT1 обычно связаны с тяжелым пальмоплантарным кератозом, в то время как при мутациях KRT10 пальмоплантар не вовлекается, поскольку ген KRT10 не экспрессируется в пальмоплантарной области. Большинство мутаций представляют собой неконсервативные мутации аминокислотных замен, которые группируются на границе альфа-спиральной области стержня и могут влиять на выравнивание кератина, олигомеризацию и сборку кератиновых филаментов, что ослабляет цитоскелет и нарушает механическую прочность и клеточную целостность эпидермиса, вызывая лизис клеток и образование волдырей. Гипертрофия и гиперкератоз эпидермального росткового слоя могут быть вызваны избыточной пролиферацией, снижением десквамации и другими факторами. Барьерная функция кожи значительно нарушается, что приводит к повышенной трансэпидермальной потере воды и колонизации рогового слоя бактериями. Мутации на внешней стороне спиральной границы встречаются редко и имеют более мягкую клиническую картину.
Клинические проявления]
Эритродермия, везикулы, десквамация и большие участки шелушения кожи присутствуют при рождении. Гиперкератоз кожи может также присутствовать при рождении или в младенчестве. С возрастом хрупкость кожи, волдыри и эритродермия уменьшаются или снижаются, а гиперкератоз уже присутствует. Клиническая картина значительно различается у разных пациентов и в разных семьях и включает в себя по меньшей мере шесть известных клинических фенотипов с пальмоплантарным поражением или без него. Например, при НПС типов 1-3 часто встречается выпуклость вдоль дерматома на сгибательной стороне, а гиперкератоз на разгибательной стороне сустава создает вид булыжника. Клинический фенотип и течение заболевания относительно постоянны у членов семьи.
Циклический ихтиоз с буллезным эпидермолизом и циклический буллезный эпидермолиз — редкие типы БЦИЭ, вызванные мутациями в генах KRT1 и KRT10 соответственно. Течение БЦИЭ длительное, с перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, связанных с сепсисом и нарушением водно-электролитного баланса, и длительными болями из-за волдырей на коже и вторичных инфекций. У пациентов часто наблюдаются большие участки потери эпидермиса и базальная гиперемия с характерным неприятным запахом, что иногда приводит к нарушениям осанки и походки. Другие сопутствующие симптомы включают кератоконъюнктивит и поражение кожи головы, что приводит к инкрустации волосяного стержня и выпадению волос.
Дифференциальная диагностика
BCIE с большими волдырями, пузырями и локализованными дефектами кожи, которые появляются в неонатальном периоде, можно дифференцировать от негерпетического врожденного ихтиоза. Клинически его следует дифференцировать от всех типов герпетического эпидермолиза, стафилококкового скальдоподобного кожного синдрома и токсического эпидермолиза. В дополнение к бактериальным культурам требуется визуальная идентификация биопсий кожи из свежих краев волдырей с помощью световой и электронной микроскопии. BCIE с макулами, везикулами и локализованными дефектами кожи, появляющимися в неонатальном периоде, можно отличить от неморотического врожденного ихтиоза. Клинически важно дифференцировать его от всех типов герпетического эпидермолиза, стафилококкового скальдоподобного кожного синдрома и токсического эпидермолиза. Для визуализации и идентификации биопсий кожи из свежих краев волдырей, в дополнение к бактериальным культурам, требуется световой микроскоп и электронный микроскоп.
Лечение]
Основное лечение — симптоматическое. В неонатальной фазе пациента следует изолировать и защитить от обезвоживания, электролитных нарушений и множественных эпидермальных инфекций. Наличие сепсиса необходимо лечить антибиотиками широкого спектра действия. Осторожное обращение с новорожденным, использование подушечек и смягчающих масел позволит эрозиям и дефектам кожи заживать как можно быстрее. У детей и взрослых целью лечения является уменьшение образования гиперкератоза, удаление струпьев и смягчение кожи. Кератолитические кремы и лосьоны, содержащие мочевину, салициловую кислоту и альфа-кислоты, эффективны и обычно плохо переносятся пациентами, особенно детьми, из-за ощущения жжения и покалывания. Для предотвращения системной токсичности салициловой кислоты следует избегать большого местного применения высококонцентрированных препаратов салициловой кислоты. Препараты ретиноевой кислоты и витамина D местного действия эффективны, но могут вызывать раздражение кожи. Эффективным будет регулярное использование смягчающих и успокаивающих кожу средств, а также сочетание воды и воздействия на кератинизированную кожу (например, мукоидное размачивание) и механического протирания (например, мягкое скрабирование мягкой щеткой, губкой и т.д.). Бактериальные инфекции кожи являются распространенными и могут вызывать макулы, которые необходимо лечить местными или системными антибиотиками. Использование антисептиков, таких как антибактериальное мыло или хлоргексидин, может помочь контролировать колонизацию бактерий. Следует избегать постоянного профилактического лечения (пероральными или местными антибиотиками), так как может возникнуть устойчивость к антибиотикам. Также важно предотвращать механические травмы, которые могут сделать кожу более хрупкой (например, носить мягкую одежду и обувь). Синтетические пероральные ретиноиды могут полностью снизить частоту гиперкератоза и панцитопении BCIE, но они также увеличивают хрупкость эпидермиса и частоту образования волдырей. Поэтому рекомендуется начинать применение с низкой начальной дозы, постепенно увеличивая ее и тщательно контролируя до тех пор, пока не будет установлена минимальная поддерживающая доза.
V. Врожденный ихтиозиформный эритродерматит
Врожденный эритродермический ихтиоз (ВЭИ) встречается чаще, чем ламеллярный ихтиоз, с частотой примерно 1 на 200 000. В большинстве семей ВЭИ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, иногда сообщается об аутосомно-доминантном наследовании.
Клиническая картина
Пациенты с CIE обычно рождаются с пиогранулематозными мембранами, а затем у них развивается генерализованная эритродермия и стойкая десквамация, с пожизненными, мягко варьирующими симптомами, CIE имеет более мягкие клинические симптомы, чем LI, и демонстрирует большую вариабельность в степени эритродермии и размере и форме чешуек. В тяжелых случаях CIE обычно характеризуется тяжелыми, обширными эритродермическими симптомами с диффузными белыми, мучнистыми, мелкими чешуйками и может сопровождаться эктропионом и рубцовой алопецией. Более крупные, темные дисковидные чешуйки могут появляться на разгибательной стороне нижних конечностей.
Пациенты с МКО часто имеют тяжелый диффузный потрескавшийся пальмоплантарный кератоз, при этом на остальной части тела видны мелкие, прозрачные чешуйки. Пациенты с более легкими формами имеют только более легкую эритродермию, но все же генерализованное шелушение и различную степень пальмоплантарного поражения. Обструкция потовых протоков и потовых отверстий может привести к повышенному потоотделению и непереносимости тепла, также часто встречается вторичная дистрофия ногтей и онихомикоз. Хотя у большинства пациентов с CIE наблюдается нормальный рост и развитие, тяжелая эксфолиативная эритродермия может вызвать высокий ударный метаболический стресс и хроническую дисплазию у детей в фазе роста.
Дифференциальная диагностика
Синдром Нетертона похож на это состояние тем, что поражения гистопатологически напоминают псориаз, но Он часто связан с выраженной задержкой развития, рецидивирующими кожными или системными инфекциями, самоиндуцируемым зудом, значительно повышенным уровнем IgE в плазме крови и аномалиями стержня волос. Врожденный ихтиоз, подобный ихтиозу вульгарис, имеет специфические клинические и гистологические особенности, включая множественные везикулы с очагом сгибания при рождении и повторяющиеся эпизоды волдырей без эктропиона век. При обычном ихтиозе поражения более ограничены, сгибатели обычно не вовлечены в процесс, и на лице не видно стянутости.
Лечение
Можно обратиться к плану лечения ламеллярного ихтиоза, уделяя особое внимание восполнению достаточного количества жидкости, калорий, железа и белка для замещения веществ, потерянных через кожу у пациентов с эритродермией. Системное лечение пероральными ретиноидами может уменьшить шелушение, но мало влияет на борьбу с эритродермией.
Профилактика]
Учитывая, что существует определенная вероятность наследования ихтиоза в следующем поколении, как описано выше, важно провести генетическую диагностику для выявления локуса мутации у пациента. Кроме того, пренатальная диагностика беременных женщин, у которых известен причинный локус, позволяет определить, несет ли плод причинную мутацию, что помогает снизить распространенность заболевания и направить евгеническое воспроизводство.