Проблема резистентности была выявлена на ранних этапах применения антибиотиков и первоначально считалась адаптацией бактерий к препарату с помощью метаболических изменений. Бактерии приобретают устойчивость только после воздействия препарата, и устойчивость исчезает, когда препарат отсутствует. После приобретения устойчивости все бактерии в очаге поражения становятся устойчивыми. Однако более поздние исследования показали, что устойчивость бактерий часто обусловлена спонтанными мутациями. Сами мутантные штаммы, как правило, не связаны с лекарством. Однако антибиотики могут влиять на лекарственную устойчивость двумя способами: во-первых, некоторые антибиотики действуют как мутагены, способствуя мутации. Второй — из-за сосуществования спонтанных мутантных штаммов и чувствительных штаммов, хотя вся флора чувствительна, но когда применение антибиотиков недостаточно разумно, чтобы убить эти мутантные бактерии, тогда чувствительные штаммы погибают, лекарственно-устойчивые штаммы размножаются и становятся доминирующими бактериями, вся флора также станет лекарственно-устойчивой флорой. Антибиотики убивают чувствительные бактерии, сохраняют устойчивые бактерии, устойчивость бактерий «отбирается», это и есть «давление отбора» антибиотиков.