I. Индивидуализированное лечение с помощью целевых препаратов
(i) EGFR-TKI
Чувствительный к гену EGFR мутантный рак легкого — самое значительное открытие в клинических исследованиях рака легкого в 21 веке. Ген EGFR является наиболее изученной, хорошо документированной и хорошо понятной молекулярной мишенью среди многих драйверных генов рака легкого, а методы лечения, направленные на EGFR, применяются на всех стадиях прогрессирующего NSCLC.
1, 2 и 3 линии лечения: В первоначальной неселективной популяции плацебо-контролируемое исследование ISEL показало, что общая выживаемость пациентов с распространенным NSCLC, не прошедших химиотерапию первой линии с применением EGFR-TKI гефитиниба, не превосходит группу плацебо.
Зарегистрированное клиническое исследование гефитиниба для лечения местно-распространенного или метастатического НСКЛК в Китае было начато в 2003 году и показало, что эффективность гефитиниба у китайских пациентов с НСКЛК была выше, чем в западных популяциях, и близка к таковой у японцев.
Последующие исследования выявили делецию экзона 19 гена EGFR и мутацию L858 в экзоне 21 как причину эффективности лечения гефитинибом, тем самым положив начало эре таргетной терапии НСКЛК на основе чувствительных мутаций гена EGFR. Результаты BR21 и INTEREST еще больше утвердили EGFR-TKI в качестве второй и третьей линии лечения распространенного НСКЛК.
В 2011 году важным событием в лечении распространенного NSCLC стал запуск нового отечественного препарата, гидрохлорида эктиниба (торговое название: Kemetina), разработанного компанией Zhejiang Baida Pharmaceutical Co. Препарат представляет собой новое лекарство класса I с полностью независимыми правами интеллектуальной собственности и является третьим EGFR-TKI, который будет представлен на рынке в мире.
В журнале LANCET Oncology (The Lancet Oncology) также опубликован обзор исследования ICOGEN, первого в мире клинического испытания «голова к голове» с классическим EGFR-TKI гефитинибом, целью которого была оценка эффективности и безопасности экматиниба и гефитиниба при распространенном NSCLC, не прошедшем химиотерапию первой линии.
Исследование ICOGEN показало, что пациенты в группах эрлотиниба и гефитиниба имели сопоставимую выживаемость без прогрессирования (PFS) — 4,6 месяца и 3,4 месяца соответственно (P=0,130); эрлотиниб имел лучший профиль безопасности: 61% и 70% случаев нежелательных явлений, связанных с приемом препарата (P=0,046), и 19% и 28% случаев сыпи (P=0,033) соответственно, что делает его более подходящим для китайских пациентов.
Кроме того, исследователи также проверили образцы опухолевой ткани 134 пациентов, включенных в исследование, на наличие мутаций гена EGFR и показали, что 68 пациентов имели мутации гена EGFR, чувствительные к мутациям, что составляет 51%, при этом медиана PFS составила 6,3 и 2,3 месяца для пациентов с мутантами EGFR и диким типом соответственно, что является статистически значимой разницей (P<0,001). < span="">
В 2013 году исследования TAILOR и DELTA показали, что доцетаксел имеет лучшую медиану PFS, чем эрлотиниб, как во второй, так и в третьей линии лечения EGFR дикого типа распространенного NSCLC, а исследование CTONG0806 подтвердило, что пеметрексед эффективнее гефитиниба во второй линии лечения распространенного NSCLC. Результаты этих исследований позволяют предположить, что определение статуса мутации гена EGFR имеет важное значение для руководства лечением NSCLC за пределами второй линии, что также является будущим направлением определения статуса мутации гена EGFR.
2. лечение первой линии: японские исследователи впервые применили гефитиниб у 16 пациентов с мутациями гена EGFR и добились эффективности 75%, открыв тем самым эру III фазы клинических исследований целевой лекарственной терапии у пациентов с мутациями гена EGFR.
Результаты исследований IPASS, NEJGSG, WJTOG3405, First-SIGNAL, OPTIMAL, EURTAC и LUX-Lung3 показали, что лечение TKI в первой линии у пациентов с чувствительными к EGFR мутациями значительно эффективнее, чем обычная двухпрепаратная платиносодержащая химиотерапия.
Значительные преимущества EGFR-TKI с точки зрения PFS, качества жизни и переносимости у пациентов с NSCLC с EGFR-чувствительными мутациями утвердили EGFR-TKI в качестве первой линии лечения пациентов с распространенным NSCLC с EGFR-чувствительными мутациями.
Текущее исследование COVINCE — это многоцентровое проспективное клиническое исследование III фазы (номер клинического исследования: NCT01719536) у пациентов с распространенной аденокарциномой легких с чувствительными мутациями гена EGFR, в котором сравнивается эффективность и безопасность поддерживающей терапии пеметрекседом после лечения пеметрекседом в первой линии по сравнению с пеметрекседом в комбинации с цисплатином.
Это исследование является первым в мире клиническим исследованием EGFR-TKI в сравнении с лучшим из доступных в настоящее время режимом химиотерапии при аденокарциноме легких с точки зрения эффективности и безопасности с последующей поддерживающей терапией, чтобы ответить на вопрос, превосходит ли эрлотиниб по эффективности химиотерапию в контексте поддерживающей терапии. Набор пациентов в это исследование уже завершен, и мы с нетерпением ждем результатов исследования в ближайшее время.
3. Поддерживающая терапия: В то время как место EGFR-TKI во второй, третьей и первой линиях лечения распространенного NSCLC установлено, поддерживающая терапия после первой линии традиционной химиотерапии также изучается, что представлено в исследованиях EORTC08021, WJTOG0203, SATURN и INFORM;
Ни в одном из этих исследований пациенты с мутациями EGFR не были отобраны в качестве обязательного условия для участия, и хотя были проведены ретроспективные исследования взаимосвязи между статусом мутации EGFR и клиническими исходами, которые продемонстрировали длительный PFS после поддерживающей терапии EGFR-TKI у пациентов с мутациями EGFR, количество пациентов было небольшим. К сожалению, на сегодняшний день не существует проспективных клинических исследований поддерживающей терапии EGFR-TKI у пациентов с чувствительными мутациями гена EGFR.
Адъювантная терапия: Потенциал терапии EGFR-TKI для продления PFS и общей выживаемости (OS) при распространенном EGFR-чувствительном раке легкого для улучшения показателей излечения у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, является основной областью интереса. Исследование NCIC CTG BR19, которое началось в 2002 году, не показало существенной разницы в OS или DFS в общей популяции через 2 года адъювантной терапии гефитинибом по сравнению с плацебо.
Исследование SELECT, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2014 году, показало, что медиана показателя DFS составила 89% через 2 года адъювантной терапии эрлотинибом. В разведывательном исследовании II фазы небольшой выборки пациентов IIIa стадии с чувствительными к EGFR мутациями и метастазами в лимфатические узлы N2 в Китае была отмечена значительная разница в PFS между контрольной группой, получавшей пеметрексед в сочетании с адъювантной химиотерапией карбоплатином, и опытной группой, получавшей пеметрексед в сочетании с химиотерапией карбоплатином с последующим 6-месячным пероральным приемом гефитиниба (39,8 против 27,0 месяцев).
В Онкологической больнице Китайской академии медицинских наук проводится проспективное исследование с целью изучения долгосрочного преимущества чувствительных к EGFR мутаций у хирургически резецированных пациентов с NSCLC II-IIIa стадии, получающих традиционную адъювантную химиотерапию с последующим приемом экзатиниба или плацебо в течение 2 лет (номер клинического исследования: NCT01405079).
5. лечение пациентов с резистентностью к EGFR-TKI: существует два типа резистентности к EGFR-TKI: первичная резистентность, которая означает отсутствие клинической пользы после применения EGFR-TKI; и приобретенная резистентность, которая означает ухудшение состояния после эффективного лечения EGFR-TKI.
В настоящее время механизмы приобретенной резистентности к EGFR-TKI включают точечные мутации T790M в гене EGFR, амплификацию гена MET, мутации гена фосфатидилинозитол-3-киназы (PIK3 CA), амплификацию гена EGFR и трансформацию в мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ), хотя механизмы резистентности у некоторых пациентов остаются неясными.
Основной стратегией лечения пациентов с известными механизмами резистентности является разработка EGFR-TKI 3-го поколения. AZD9291 — это EGFR-TKI 3-го поколения, разработанный для T790M. Предварительные результаты показали, что AZD9291 имеет объективную частоту ремиссии (ORR) 69% у пациентов NSCLC с приобретенной резистентностью после лечения EGFR-TKI, и продемонстрировал улучшенную эффективность у пациентов с мутациями T790M.
Препараты, направленные на другие механизмы резистентности, такие как усиление MET (Cabozantinib, LY2875358 и INC280), усиление HER2 (Dacomitinib), мутация PIK3CA (BKM1120) и усиление ERK (Selumetinib), все еще находятся в стадии исследования.
6. направление развития: для больных распространенным раком легкого с положительными мутациями чувствительности гена EGFR стоит обратить внимание на возможность сочетания EGFR-TKI с химиотерапией, сосудистой таргетной терапией и иммунотерапией для дальнейшего повышения эффективности.
Предварительные результаты NEJ005 / TCOG0902, рандомизированного исследования II фазы, сравнивающего одновременное и последовательное применение гефитиниба и химиотерапии в первой линии лечения чувствительного к мутации гена EGFR НСПК, свидетельствуют о том, что только гефитиниб или одновременная комбинированная химиотерапия на основе гефитиниба может быть лучшим вариантом, чем поддерживающая или последовательная терапия гефитинибом после химиотерапии для пациентов с первичной EGFR генной мутацией-позитивным заболеванием.
Предварительные результаты исследования J025567 показали, что эрлотиниб в комбинации с бевацизумабом имел значительно лучшую PFS по сравнению с монотерапией эрлотинибом у пациентов с распространенным НСКЛК, чувствительным к мутации гена EGFR. Продолжается исследование безопасности и частоты ремиссий эрлотиниба в комбинации с ингибитором рецептора программируемой смерти (PD-1) ниволумабом у пациентов с распространенным NSCLC с мутациями EGFR (номер клинического исследования: NCT01454102).
Для пациентов с положительными мутациями гена EGFR, чувствительными к генам EGFR, комбинированная химиотерапия на основе EGFR-TKI или другие методы лечения могут стать важным направлением исследований для дальнейшего улучшения клинических исходов у таких пациентов. Предполагается, что все эти вопросы будут постепенно проясняться по мере развития исследований.
(ii) ингибитор слияния генов эхинодермоподобного микротрубочково-ассоциированного белка 4- киназы мезенхимальной лимфомы (EMLA-ALK)
Кризотиниб является важной вехой в развитии молекулярно-направленной терапии ННЦЛК после EGFR-TKI и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2011 году и Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами Китая (CFDA) в 2013 году для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим ННЦЛК с экспрессией EMLA-ALK.
Кризотиниб был синтезирован в 2005 году как мощный ингибитор cMET и ALK, а его клиническая эффективность впервые была отмечена у ALK-положительных пациентов с НСКЛ в 2008 году, что положило начало серии клинических исследований кризотиниба для лечения распространенного ALK-положительного НСКЛ.
Предварительные результаты исследования PROFILE 1014 показали значительное увеличение медианы PFS в группе кризотиниба по сравнению с первой линией платиносодержащей химиотерапии (10,9 против 7,0 месяцев), тем самым утвердив кризотиниб в качестве важного метода лечения ALK-положительного НСПК.
Китай участвовал в поворотных клинических исследованиях A8081005, A8081007, A8081013 и A8081014 и одобрил маркетинг кризотиниба в Китае на основании результатов клинического исследования A8081005.
В 2012 году Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) NSCLC Clinical Guidelines рекомендовала пациентам с распространенным NSCLC перед началом лечения пройти тест на EML4-ALK и рекомендовала положительным пациентам сначала получать кризотиниб. Приблизительно 40% ALK-положительных пациентов с NSCLC имеют первичную резистентность к кризотинибу. Сложные и разнообразные механизмы резистентности стали самым большим препятствием для таргетной терапии в ALK-положительном НСКЛК.
Результаты клинического исследования I фазы кретиноина, ингибитора ALK нового поколения, продемонстрировали его эффективность у пациентов с резистентностью к кризотинибу и метастазами в центральной нервной системе. На основании этих обнадеживающих данных испытаний в апреле 2014 года FDA одобрило церитиниб для лечения ALK-положительных пациентов с метастатическим НСПК, у которых заболевание прогрессирует или непереносимость терапии кризотинибом.
Алектиниб, мощный селективный ингибитор ALK, показал ORR 93,5% у 46 ALK-положительных пациентов, не получавших лечение кризотинибом, в клиническом исследовании II фазы, и в июле 2014 года Алектиниб был одобрен для применения в Японии.
Другие ингибиторы ALK также находятся в стадии клинических исследований, такие как AP26113, TSR-011, X-396, ASP3026, CEP-28122 и AZD3463. Предполагается, что данные клинических исследований этих препаратов будут способствовать дальнейшему развитию процесса исследования ALK-таргетной терапии.
(iii) Другая целевая лекарственная терапия, управляемая молекулярными маркерами
Помимо чувствительных мутаций гена EGFR и слияния EMIA-ALK, ведутся клинические исследования таргетных препаратов для лечения мутаций BRAF (дабрафениб, траметиниб), мутаций KRAS (семитиниб, SEL, AZD6244), мутаций PI3 KCA (BKM120, GDC0941) и DDR2 (дазатиниб) в NSCLC. Стоит отметить, что кризотиниб высокоэффективен у пациентов с распространенным ROS1-положительным НСКЛК, а тип слияния гена ROS1 не влияет на эффективность, что открывает новые возможности для таких пациентов с раком легких.
II. Методы обнаружения и контроль качества молекулярных мишеней
(i) Методы обнаружения
В настоящее время основными методами выявления мутаций гена EGFR являются прямое секвенирование и система подавления амплификационных мутаций (ARMS), а для клинического выявления ALK обычно используются флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), иммуногистохимия (IHC) и полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR). Было введено понятие сопутствующего диагноза.
12 сентября 2013 года CFDA одобрило ИГХ ALK VENTANA для определения экспрессии белка ALK с целью скрининга пациентов с раком легких, подходящих для лечения кризотинибом.
(ii) Контроль качества образцов для испытаний
При клиническом тестировании молекулярных маркеров сначала получают образцы опухоли от пациентов, и от их качества зависит точность результатов теста. Обычные типы клинических образцов включают образцы хирургической резекции, образцы биопсии (тонкоигольная аспирация при помощи КТ, фиброоптическая бронхоскопическая биопсия), цитологические образцы (злокачественная плевральная жидкость, перикардиальный выпот, бронхоскопические чистки), образцы мокроты и крови.
В настоящее время опухолевая ткань является наиболее подходящим образцом для выявления молекулярных мишеней, таких как EGFR и ALK. Для обеспечения точности результатов теста важна традиционная гистопатология, и свежие, богатые опухолевыми клетками образцы должны быть отобраны для тестирования на молекулярные маркеры как можно раньше, чтобы обеспечить успешное проведение индивидуализированной молекулярно-таргетной терапии. В последние годы достигнут значительный прогресс в выявлении мутаций EGFR по циркулирующей опухолевой ДНК в крови, которая может быть использована для выявления мутаций EGFR, когда образцы опухолевой ткани недоступны.
(iii) Стандартизация тестирования
В 2014 году Коллегия американских патологов (CAP)/Международная ассоциация по изучению рака легких (IASLC)/Ассоциация молекулярной патологии (AMP) совместно опубликовали рекомендации по клинической практике молекулярного тестирования EGFR и ALK у пациентов с раком легких.
Комитет онкологической клинической химиотерапии Китайской противораковой ассоциации (CACA) и отделение онкологов Китайской ассоциации врачей (CPA) организовали китайских экспертов для разработки Китайских рекомендаций по диагностике и лечению чувствительных мутаций гена рецептора эпидермального фактора роста и мезенхимальной лимфомы киназы слияния генов немелкоклеточного рака легкого.
Национальный отраслевой стандарт здравоохранения «Диагностика немелкоклеточного рака легких с мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста и мезенхимальной лимфомы киназы с положительным геном слияния немелкоклеточного рака легких», утвержденный Национальным комитетом по отраслевым стандартам здравоохранения и организованный отделением внутренней медицины онкологической больницы Китайской академии медицинских наук и Пекинской ключевой лабораторией клинических исследований противоопухолевых молекулярных целевых препаратов, теперь официально утвержден.
По мере укрепления потенциала лабораторий, связанных с тестированием молекулярных мишеней и фармакогенетическими клиническими исследованиями, некоторые центральные лаборатории для многоцентровых клинических исследований располагаются в Лаборатории внутренней медицины Онкологического госпиталя Китайской академии медицинских наук.
III. Клиническая молекулярная эпидемиология
Большие выборки, многоцентровые и проспективные клинические молекулярно-эпидемиологические исследования очень важны для всестороннего понимания и точного понимания генетических различий между пациентами с NSCLC в Китае и в западных странах, а также для разработки стратегий диагностики и лечения, соответствующих клиническим характеристикам пациентов в Китае.
(i) EGFR
Молекулярно-эпидемиологическое исследование мутаций EGFR у азиатских пациентов с распространенной аденокарциномой легких (PIONEER) было начато в июле 2010 года с целью выяснения мутаций в гене EGFR у азиатских пациентов с распространенной аденокарциномой легких. В исследовании приняли участие семь стран и регионов Азии. В исследовании приняли участие 17 больниц материкового Китая. Из общей выявляемой выборки в 1482 пациента, 747 пациентов (50,4%) были из материкового Китая.
Частота мутаций, чувствительных к EGFR, составила 51,4% и 50,2% для всей когорты и подгруппы материкового Китая, соответственно, что указывает на то, что частота мутаций, чувствительных к EGFR, у азиатских пациентов значительно выше, чем у европеоидов, о чем сообщается в литературе. Это означает, что 50% азиатских пациентов с распространенной аденокарциномой легких могут получать терапию EGFR-TKI.
Исследование IGNITE, начатое в 2013 году, является крупным международным многоцентровым неинвазивным исследованием, сравнивающим статус мутации EGFR в местнораспространенном/метастатическом NSCLC, аденокарциноме и неаденокарциноме гистологии (номер клинического исследования: NCT01788163). Мы являемся основным участником этого исследования в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В настоящее время идет набор участников исследования, и результаты ожидаются.
(ii) ЭМЛА-АЛК
Гены слияния ALK присутствуют с низкой частотой — около 3-5% — у пациентов с неселективным NSCLC, но частота обнаружения может быть увеличена до 30%-40% после отбора по таким клиникопатологическим признакам, как молодой возраст, некурящий или малокурящий человек, отрицательные мутации генов EGFR и KRAS и аденокарцинома. Сотрудники отделения внутренней медицины Онкологического госпиталя Китайской академии медицинских наук проанализировали патологические характеристики ALK у китайских пациентов с NSCLC и обнаружили, что слияние генов ALK чаще встречалось в благоприятной популяции молодых людей, некурящих или мало курящих, при аденокарциноме и гипофракционировании.
(iii) Другие гены водителя
В 2011 году исследование, в котором изучались 10 драйверных генов в 830 образцах аденокарциномы легких, показало, что у 60% пациентов были мутации драйверных генов, а примерно у 36,4% пациентов с аденокарциномой легких драйверные гены были неизвестны.
В 2012 году Группа атласа генома рака (TCGA) проанализировала генетический профиль 178 пациентов со сквамозным раком легкого с помощью секвенирования второго поколения и выявила 11 генов с высокой частотой мутаций и 17 генов с измененным числом копий.
В том же году Paik и др. использовали мультиплексную ПЦР и Massarray для выявления известных драйверных мутаций в сквамозном раке легкого, включая мутацию PI3 KCA, мутацию PTEN, амплификацию FGFR1 и мутацию DDR2, частота мутаций которых была схожа с профилем мутаций, представленным в TCGA. В настоящее время проводится исследование мутационного профиля сквамозной карциномы легких на основе китайской популяции.
IV. Разработка молекулярно-диагностических реагентов
Разработка молекулярно-диагностических реагентов является важным звеном в здоровом развитии молекулярно-направленной терапии опухолей. Разработка отечественных стандартных тест-наборов может не только сэкономить ограниченные медицинские ресурсы, но и способствовать развитию смежных отраслей в Китае.
Ltd. — известное в Китае предприятие по разработке наборов для определения опухолевых молекулярных мишеней. Шесть наборов для комбинированного анализа слияния генов EGFR, KRAS, BRAF, PIK3 CA, EMLA-ALK и ALK/ROS1 были удостоены сертификата о регистрации медицинского оборудования CFDA и сертификата CE ЕС.
Онкологическая больница Китайской академии медицинских наук организовала 73 больницы по всей стране для проведения многоцентрового клинического исследования набора для анализа Her-2 FISH, произведенного Beijing Jinbojia Medical Technology Company Limited, и завершила анализ Her-2 для 3149 пациентов с раком молочной железы, установив и популяризировав стандартный метод Her-2 FISH по всей стране. (HSP90α), разработанный Beijing Progressive Biotechnology Development Co., Ltd., был проверен, и набор для количественного тестирования HSP90α был одобрен для выхода на рынки Китая и Европейского Союза, так что HSP90α может использоваться в качестве сывороточного маркера для адъювантной диагностики пациентов с раком легких и прогнозирования эффективности химиотерапии.
V. Резюме и перспективы
За последнее десятилетие Китай стал важной частью глобальных исследований в области молекулярно-направленной терапии NSCLC, а китайские исследования были интегрированы в мировые и их результаты распространялись по всему миру. Из-за разницы в генетическом фоне между Востоком и Западом, количество пациентов с НСКЛ с мутациями гена EGFR в Китае значительно выше, чем на Западе, поэтому участие китайских пациентов внесло положительный вклад в прогресс глобальных исследований в области целевой терапии НСКЛ.
В настоящее время Китай быстро развивается в области разработки целевых препаратов для лечения NSCLC, клинических исследований и применения, методов обнаружения и контроля качества молекулярных мишеней, клинических молекулярно-эпидемиологических исследований и разработки молекулярно-диагностических реагентов, а китайские нормы лечения все больше опираются на результаты исследований китайских пациентов как основу доказательной медицины. был обнародован. Верится, что благодаря совместным усилиям наших коллег исследования рака легких в Китае достигнут еще больших успехов на благо большего числа пациентов.