Трансплантация органов является эффективным методом лечения различных поражений конечных органов, и появление этого метода стало новой вехой в истории медицины. Последующие разработки в этой и смежных дисциплинах привели к улучшению показателей успешности хирургического вмешательства и увеличению времени выживания пациентов. Тем не менее, посттрансплантационная инфекция остается серьезной проблемой, влияющей на послеоперационные осложнения и смертность, особенно в легких.
Частота легочных инфекций и возбудители инфекции варьируют в зависимости от дозировки и применения иммуносупрессивных препаратов и состояния иммунной функции пациентов в разное время после операции, что также известно как график инфекции. Согласно современной единой точке зрения, существует три стадии: 1. Первый месяц после операции. В основном связан с операцией и пребыванием в отделении по уходу, во-вторых, связан с применением иммуносупрессивных препаратов, поэтому возбудителями инфекции в основном являются внутрибольничные бактерии: G-бактерии, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и латентные инфекции, уже присутствующие до операции, например, туберкулезная инфекция. 2, 2-6 месяцев после операции. Существует две категории: первая — инфекции, вызванные каким-либо вирусом с иммуномодулирующей функцией, наиболее распространенным из которых является цитомегаловирус. Другая категория — инфекции, вызванные различными оппортунистическими патогенами, такими как Pneumocystis, микобактерии и т.д. 3.После 6 месяцев после операции. Если нет дополнительных факторов риска, таких как реакции отторжения, требующие интенсивной иммуносупрессивной терапии, возбудители схожи с инфекциями, вызываемыми в обычной популяции, в основном это грипп, передающийся социальным путем, пневмония Streptococcus pneumoniae и фатальные оппортунистические инфекции, которые легко осложняются длительной массивной иммуносупрессивной терапией, такие как Pneumocystis, Cryptococcus novelis, Nocardia и др.
1 Патогенез
1.1 Бактериальная пневмония
Бактерии по-прежнему являются основными возбудителями послеоперационных инфекций у пациентов с трансплантацией различных органов. В зависимости от времени заражения, возбудителей и прогноза бактериальную пневмонию подразделяют на внутрибольничную и внутриобщинную.
1.1.1 Внутрибольничная пневмония
Возбудители: Основными возбудителями являются грамотрицательные бактерии, Staphylococcus aureus, иногда Legionella, также растет заболеваемость метициллин-резистентной стафилококковой пневмонией.
Факторы риска: Длительная механическая вентиляция является наиболее важным фактором риска. Во-вторых, она связана с сильными болями после операций на грудной клетке или верхней части живота, которые ограничивают кашель. У пациентов с трансплантацией легких сужение бронхиального анастомоза, ослабление или отсутствие кашлевого рефлекса вследствие денервации и повреждения слизистой оболочки дыхательных путей также являются факторами риска усиления инфекции. Кроме того, патогенные бактерии, скрытые в тканях донорского легкого, восприимчивы к инфекции при иммунокомпрометированном состоянии после трансплантации. У пациентов, перенесших трансплантацию печени, большое количество предоперационного асцита и длительное послеоперационное наложение желудочного зонда также являются важными факторами риска легочных инфекций. Легионеллезная пневмония чаще всего встречается в эндемичных районах, а ее передача связана с вдыханием бактерий Legionella из загрязненной воды или систем кондиционирования воздуха.
Клинические проявления: высокая температура, кашель, гнойная мокрота, одышка и влажные хрипы в легких. Рентгенография грудной клетки показывает раннее утолщение легочного рисунка, затем очаговую легочную солидность и легочную узелковую тень.
Выбор антибиотиков: Выбор основывался на результатах предоперационного исследования фарингеальной культуры или культуры мокроты пациента. Цефалоспорины третьего поколения, эффективные против грамотрицательных аэробных бактерий и с учетом стафилококков, в основном используются для эмпирического лечения, и антибиотики корректируются в соответствии с результатами бактериальной культуры [8].
1.1.2 Внутрибольничная пневмония
Возникает в основном на поздних стадиях после трансплантации, смертность составляет 0-33%.
Распространенные возбудители:: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Legionella. Pseudomonas aeruginosa часто присутствует у пациентов с бронхоэктазами. Nocardia pneumonia относительно часто встречается на ранней стадии после трансплантации. Rhodococcus equi пневмония также была зарегистрирована в нескольких случаях в последние годы.
Факторы риска и клинические проявления: У пациентов с окклюзионным мелким бронхитом на поздней послеоперационной стадии более вероятно развитие инфекций нижних дыхательных путей, проявляющихся в виде рецидивирующего гнойного бронхита и пневмонии. Частота возникновения пневмонии, вызванной Nocardia, может быть снижена при предоперационном профилактическом применении сульфаниламидов. Nocardia pneumonia может иметь подострое начало с лихорадкой, кашлем, плевритическими болями в груди, одышкой, кровохарканьем и потерей веса, а в одной трети случаев — с распространением на мозг, кожу и мягкие ткани. Типичная визуализация — одна или несколько узелковых теней, иногда могут присутствовать полости. Однако возможность пневмонии Equisetum equi следует рассматривать, если при визуализации обнаруживается образование полостей, нечувствительность к обычному эмпирическому лечению, окрашивание мазка на грамположительные кокки и культура дифтероподобных бактерий, подозрительных на заражение, а также специфическая для лошадей ПЦР помогают в постановке диагноза.
Выбор антибиотиков: при Nocardia pneumonia выбирают сульфаниламиды, а при аллергии на сульфаниламиды используют тетрациклин, амикацин, имипенем, цефтриаксон. Лечение рекомендуется проводить в течение 3 месяцев, а при распространении инфекции в других местах — 12 месяцев. Более эффективным лечением эритрококковой пневмонии лошадей является ванкомицин в сочетании с имипенемом, затем ципрофлоксацин и мемантин.
1.1.3 Туберкулез
Заболеваемость туберкулезом после трансплантации органов составляет 0,5%;-2%; в Европе и США и до 15%; в развивающихся странах (Индия).
Патогенез может быть связан с пролиферативным иммунным ответом организма после оккультной инфекции. Исследование Сингха и Патерсона показало, что среднее время возникновения туберкулеза составило 9 месяцев после операции, а у 2/3 пациентов заболевание развилось в течение года. Наиболее частым клиническим проявлением является лихорадка, также могут быть кашель, кровохарканье и одышка. Проявления визуализации: очаговые инфильтраты в 40%, ороговевший туберкулез в 22%, плевральные инфильтраты в 15%, обширные интерстициальные инфильтраты в 5% и полостной тип в 4%.
Лечение: Лечение в активной фазе такое же, как и противотуберкулезное лечение в общей популяции, с использованием комбинированного режима химиотерапии. Поскольку рифампицин индуцирует выработку печеночной микросомальной ферментной системы Р-450 и увеличивает клиренс циклоспорина, тем самым повышая риск отторжения, при приеме иммуносупрессивных препаратов необходимо следить за их уровнем в крови. Для пациентов с возможной оккультной туберкулезной инфекцией на фоне предсуществующих реакций гиперчувствительности рекомендуется предоперационная ППД и профилактическое противотуберкулезное лечение, при этом рекомендуется 9 месяцев применения изониазида и 4 месяца рифампицина.
В настоящее время заболеваемость и смертность от туберкулеза после трансплантации органов составляет 25-40%.
1.1.4 Нетуберкулезная микобактериальная пневмония
Заболеваемость нетуберкулезной микобактериальной пневмонией у пациентов с трансплантацией легких выше, чем при туберкулезе (6,1%;: 0,8%;), при этом Mycobacterium avium и M. kansasii часто встречаются при других видах трансплантации органов: 1,6% при трансплантации сердца; [19], 0,1% при трансплантации почки; [20], и только один случай этого типа пневмонии был зарегистрирован при трансплантации печени.
1.2. Вирусная пневмония
1.2.1 Цитомегаловирусная (ЦМВ) пневмония
Цитомегаловирус является наиболее распространенным вирусным возбудителем при трансплантации органов, частота инфицирования составляет 8%, 29%, 25% и 39% у пациентов с трансплантацией почек, печени, сердца и комбинированной трансплантацией сердце-легкие соответственно, часто возникает на 2-12 неделе после трансплантации органов, обычно в течение одного года, хотя сообщалось о более позднем начале заболевания при применении новых иммуносупрессивных средств.
Путь заражения и факторы риска: Передача инфекции реципиенту через инфицированные донорские органы или продукты крови. Существует три способа заражения реципиента: 1. Первичная инфекция. Риск заражения наиболее высок у CMV-отрицательных реципиентов крови (R-), которые получают клетки от CMV-положительных доноров крови (D+), уже потенциально инфицированных цитомегаловирусом, и возрождение вируса приводит к инфекции; 2. вторичная инфекция или реинфекция, при которой CMV-положительные реципиенты крови возрождают свой собственный латентный вирус после трансплантации. 3. положительный донор с уже инфицированными клетками. Кроме того, применение иммуносупрессивных средств против антител к лимфоцитам может увеличить риск инфекции и ухудшить степень инфицирования. Ранняя смертность может достигать 70% у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга; и часто сочетается с другими патогенными инфекциями, особенно пневмоцистой.
Клинические проявления: CMV пневмония после трансплантации почки характеризуется интерстициальной пневмонией и гипоксемией, с быстрым прогрессированием и высоким уровнем смертности, в основном начинается с кашля и лихорадочного дискомфорта, может сопровождаться артралгией, лейкопенией и тромбоцитопенией, быстро прогрессирует до респираторного дистресса, что может еще больше подавить иммунную систему и привести к частым и другим оппортунистическим патогенным инфекциям, объясняя тем самым частое сочетание CMV инфекции с грибковой, легочной цистицеркозной инфекцией и др. Это также ассоциируется с более поздним развитием недостаточности и потерей органов трансплантата. На рентгенограмме грудной клетки виден интерстициальный экссудат в легком при интерстициальной пневмонии.
Диагностика: Из-за низкой специфичности клинических симптомов диагноз ставится в основном на основании лабораторных тестов. Культура вируса CMV in vitro в моче, крови и других жидкостях организма, а также в биоптатах тканей высокоспецифична и является золотым индикатором для диагностики CMV-инфекции, но имеет низкую чувствительность и требует много времени; положительные сывороточные CMV-IgM и CMV-IgG с повышением >; 4 раза свидетельствуют об активной инфекции CMV in vivo, но выработка антител CMV часто задерживается из-за подавления иммунной функции организма у реципиентов трансплантата органов, использующих сильные иммуносупрессивные препараты Однако выработка антител CMV часто задерживается или отсутствует из-за подавления иммунной функции организма у реципиентов трансплантата органов, использующих сильные иммуносупрессивные препараты, что ограничивает использование анализа на антитела CMV у реципиентов трансплантата. Качественный анализ CMV-DNA-PCR быстрый, чувствительный и ранний, но имеет высокий процент ложноположительных результатов; анализ крови на антиген CMVpp65 высокоспецифичен, и существует хорошая корреляция между количеством антиген-положительных клеток CMVpp65 и вирусной нагрузкой CMV, а также инвазивной инфекцией CMV [36], и сочетание обоих методов может быть использовано для ранней диагностики инфекции CMV и может быть количественно проанализировано для активной ранней диагностики и раннего лечения пневмонии CMV обеспечивает надежную основу.
Лечебные препараты: Симптомы CMV пневмонии появляются рано, клинические проявления тяжелые, а рентгенологические изменения и легочные признаки появляются поздно; поэтому ранняя диагностика и раннее лечение являются оправданными.
1. Ганцикловир. Только клинические испытания продемонстрировали эффективность ганцикловира в лечении ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию органов. 5 мг/кг-10 мг/кг внутривенно дважды в день в течение 2-3 недель рекомендуется в качестве стандартной схемы лечения, а некоторые считают, что комбинация с фосфонатом натрия более эффективна. Противовирусные препараты могут лишь временно подавить вирусную репликацию, поэтому частота рецидивов высока. Для снижения частоты рецидивов рекомендуется продолжать пероральный прием ганцикловира, и некоторые люди сообщают, что пероральный прием ганцикловира в течение 12 недель после операции может эффективно предотвратить цитомегаловирусную болезнь, но он не оказывает значительного профилактического эффекта на поздней стадии (3 месяца ~ 1 год после операции).
2. Ацикловир. Пероральный низкодозированный ацикловир (600-800 мг/день) уменьшает вирусные инфекции и снижает частоту CMV-позитивности у пациентов после трансплантации [25]. Однако способность ацикловира предотвращать CMV-инфекцию у пациентов с другими видами трансплантации органов неясна. Поэтому ацикловир обычно не рекомендуется в качестве профилактического средства, за исключением трансплантации почки.
Профилактические схемы: Существует много доказательств того, что профилактическая противовирусная терапия может снизить частоту заражения CMV. Все CMV-отрицательные реципиенты, получающие кровь CMV-положительного донора, должны получать профилактическое лечение ганцикловиром внутривенно или перорально [24]. Профилактика также рекомендуется для реципиентов с положительным CMV в крови и повышенной вирусной нагрузкой CMV в крови [24]. Две недели внутривенного введения ганцикловира (6 мг/кг.сут) с последующим 12-недельным пероральным приемом ганцикловира (1 г, 8 ч) после трансплантации более эффективны для профилактики цитомегаловирусной болезни, чем прием ацикловира (800 мг, 6 ч) в течение того же срока [27]. Фосфонат натрия можно использовать для тех, кто устойчив к ганцикловиру, но следует обратить внимание на его нефротоксичность.
1.2.2 Другие респираторные вирусные пневмонии
Распространенные возбудители: вирус гриппа, вирус парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, герпесвирус-6, 7 и другие.
Проявлением является бронхит или пневмония, а клинические проявления могут включать лихорадку, кашель, одышку, хрипы и т.д. Визуализация: в легких могут быть изменения, похожие на стекло, ретикулярные изменения, узелковые тени и т.д. Диагностика основывается на обнаружении вируса в мазках из носоглотки или бронхоальвеолярной лаважной жидкости, а положительная культура вируса является золотым стандартом, но это слишком трудоемко. Применение иммуноферментного анализа или иммунофлуоресцентного теста позволяет быстро поставить диагноз.
Четких и эффективных вариантов лечения не существует.
Профилактика: Поскольку грипп очень заразен, следует уменьшить контакт с источником заболевания, увеличить количество мытья рук, а пациентам, перенесшим трансплантацию органов, можно ввести инактивированную вакцину против вируса гриппа. Во время эпидемии гриппа пациентам, перенесшим трансплантацию и имевшим контакт с пациентами с подтвержденным гриппом, для профилактики можно давать амантадин или ингибиторы церамидазы.
1.3 Грибковая пневмония
1.3.1 Легочный аспергиллез: Это наиболее распространенная грибковая инфекция легких у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Частота инвазивного легочного аспергиллеза составляет 5% у пациентов с трансплантацией печени, сердца и легких. В основном он проявляется в течение 3 месяцев после трансплантации, а массивное применение глюкокортикоидов после трансплантации, вызывающее гипофункцию нейтрофилов и мегалофилов, является основной причиной развития аспергиллезной инфекции. Клиническими проявлениями могут быть сухой кашель, боль в груди, одышка, низкая температура, кашель с зеленой или зеленой гранулированной мокротой, поражения в основном располагаются в средней и нижней доле легкого, типичный вид X — плотные тени с ровными круглыми краями, несколько сфер с мелкими разреженными участками и серповидная прозрачная область над сферой.
Диагностика: частота положительных результатов культивирования мокроты 8-34%, альвеолярной лаважной жидкости 45%-62%; обнаружение Aspergillus в мокроте не является значительным, перед постановкой диагноза следует неоднократно выделить Aspergillus или обнаружить в мазке мицелий Aspergillus, при необходимости провести пункционную биопсию для уточнения диагноза.
1.3.2 Легочный кандидоз
Обычно возникает в течение двух месяцев после операции. Иммуносупрессия, приводящая к низкой функции клеточного иммунитета, является основной причиной оппортунистического заболевания, вызванного Candida. Клинические проявления: лихорадка, раздражающий кашель, кашель с белой слизеподобной мокротой или небольшими студенистыми комочками, даже одышка, кровохарканье, влажные хрипы в обоих легких, на рентгенограмме видны однородные тени разного размера и формы с нечеткими границами, очаги поражения часто пестрые или узловатые, участки поражения часто меняются и обычно не затрагивают верхушки легких.
1.3.3 Грибковая пневмония, вызванная другими возбудителями, например, легочный криптококкоз, легочная трихококковая инфекция и т.д.
Лечение: 1. Амфотерицин В: в прошлом это был основной препарат, используемый для лечения тяжелых грибковых инфекций, но его применение было ограничено из-за взаимодействия с циклоспорином и нефротоксичности. Липосомальный амфотерицин, разработанный в последние годы, менее нефротоксичен и может применяться одновременно с циклоспорином и т.д. 2. Триазолы вориконазол (вориконазол), флуконазол и итраконазол. Вориконазол выпускается в двух лекарственных формах: пероральной и инъекционной. Он хорошо всасывается перорально и эффективен при лечении инфекций Aspergillus, а также эффективен при инвазивных грибковых инфекциях, устойчивых к другим традиционным противогрибковым препаратам, с низкими токсическими побочными эффектами. Флуконазол также имеет две лекарственные формы, эффективен в отношении Candida и Cryptococcus, но неэффективен в отношении Aspergillus инфекции, а в последние годы при его широком применении лекарственная устойчивость грибков значительно возросла. Итраконазол только пероральная формулировка, и количество абсорбции неопределенно, но хорошо переносится, может использоваться для длительного поддерживающего лечения, посттрансплантационная профилактика может быть такой же, как и флуконазол, чтобы уменьшить грибковую колонизацию и снизить частоту серьезных грибковых инфекций. 3. каспофунгин — это первая формула нового препарата эхинокандинов, триазолы и полиены действуют на эргостерол клеточной мембраны, он действует на декстран клеточной стенки, и клинические испытания подтвердили, что его противогрибковый эффект сравним с амфотерицином В, переносимость сравнима с триазолами, и у него нет перекрестной устойчивости к этим двум классам препаратов [1], и в будущем он будет все чаще использоваться в клинической практике.
1.4 Пневмоцистис Карини пневмония (ПЦП)
Pneumocystis carinii является оппортунистическим патогеном с частотой встречаемости 11% у пациентов с трансплантацией печени, 4% у пациентов с трансплантацией почки и 33% у пациентов с трансплантацией легких без профилактического приема препаратов, и связана с дозами препаратов для антиреакционной терапии, с повышенной частотой пневмонии Pneumocystis carinii у пациентов с CMV-инфекцией [33]. Заболевание чаще всего проявляется через 2-6 месяцев после трансплантации. Клинические проявления включают кашель, лихорадку, одышку и интерстициальные или альвеолярные экссудативные изменения в обоих легких. В 90% случаев диагноз может быть поставлен с помощью бронхоальвеолярного лаважа, также возможно проведение трансбронхоскопической биопсии легких. Препаратом первой линии по-прежнему является сульфаметоксазол в высоких дозах (60-70 мг/кг.д, 12-14 мг/кг.д), а препаратом второй линии — пентамидин, вводимый внутривенно. Профилактическое применение малых доз потенцированного сульфаметоксазола (480 мг) у пациентов, перенесших трансплантацию печени, значительно снижает заболеваемость PCP [34]. Низкие дозы метимазола-сульфаметоксазола рекомендуются для профилактики PCP у пациентов с трудноизлечимым острым или хроническим отторжением на фоне интенсивной иммуносупрессивной терапии и у пациентов с трансплантацией легких [35].
1.5 Легочные гельминтозы
В эндемичных районах фекальные круглые нематоды иногда могут вызывать тяжелые легочные инфекции, которые можно диагностировать, обнаружив возбудителя в мокроте или кале, наряду с повышенным уровнем эозинофилов в крови. Варианты лечения — альбендазол и ивермектин.
2 Лабораторные тесты и дополнительные исследования
Из-за особого иммунопатофизиологического статуса пациентов после трансплантации пневмония может иметь коварное или острое начало, но общая характеристика заключается в том, что болезнь быстро прогрессирует, и если ее не контролировать своевременно и эффективно, она вскоре перейдет в острый респираторный дистресс и станет опасной для жизни. Низкая специфичность клинических симптомов при различных видах пневмонии делает патогенетическую диагностику особенно важной.
2.1 Средства неинвазивного обследования
Рутинное исследование крови, мокроты, культуры мазка из глотки, PPD-тест, мокроты на антацидные бациллы, анализ крови на ТБ-ПЦР, CMV-IgG, IgM и лейкоцитарный антиген CMV, а при подозрении на инфекцию Legionella — анализ мочи на антиген Legionella. Если рентгенограмма грудной клетки не дает четких результатов или если имеются клинические симптомы, а рентгенограмма в норме, необходимо провести дополнительную компьютерную томографию грудной клетки. Узелковые или кавернозные поражения чаще встречаются при грибковых инфекциях, туберкулезе Mycobacterium и Actinomyces, а диффузные интерстициальные поражения чаще наблюдаются при вирусных инфекциях и инфекциях Pneumocystis. Поражения в односторонних или двусторонних долях легкого чаще наблюдаются при бактериальных инфекциях [38].
2.2 Средства инвазивного обследования
Если положительные результаты не получены с помощью вышеуказанных тестов, то далее может быть проведено трансбронхоскопическое исследование культуры жидкости бронхоальвеолярного лаважа, исследование биоптата легкого и, при необходимости, открытая биопсия легкого. Wilcox и др. обнаружили, что трансбронхоскопия или открытая биопсия легкого изменили течение заболевания у 61% пациентов и повлияли на прогноз 57% пациентов с положительными результатами. Альвеолярный лаваж (БАЛ) без биопсии легкого и фибриноскопия с защитной щеткой (PSB) безопасны, и оба метода сопоставимы по выявлению бактерий, но БАЛ превосходит по выявлению цитомегаловируса и Pneumocystis. Более того, двустороннее исследование БАЛ имеет более высокий процент положительных результатов, чем одностороннее. Трансфиброоптическая биопсия легких (ТФБЛ) может увеличить частоту обнаружения возбудителей с 36,3% при исследовании только БАЛ до 67. 5%; TBLB имеет более высокий процент положительных результатов при диагностике туберкулеза, саркомы Капоши, грибковых инфекций и злокачественных гематологических опухолей [Нет существенной разницы между TBLB и BAL для диагностики пневмоцистиса, но BAL более эффективна для диагностики цитомегаловирусной пневмонии Однако для диагностики цитомегаловирусной пневмонии BAL была более эффективной. Уровень IL-6 и C-реактивного белка в плазме крови в БАЛ может быть измерен для оценки воспалительной реакции и проведения соответствующих мероприятий по лечению легочных осложнений. IL-6 >;40 пг/мл в БАЛ является независимым предиктором смертности и обычно указывает на необходимость терапии механической вентиляцией.
При сравнении и выборе ТБЛБ и открытой биопсии легких (ОЛБ) необходимо учитывать следующие вопросы: преимущество ТБЛБ в том, что она не требует общей анестезии и хирургического вмешательства и является менее инвазивной, но отбор показаний относительно строгий, и пациенты со склонностью к кровотечениям и тяжелым повреждением дыхательных путей не подходят, а у тяжелобольных пациентов этот тест не рассматривается. Напротив, OLB требует общей анестезии и хирургического вмешательства, поэтому может быть выбрана для тяжелобольных пациентов и имеет высокую частоту послеоперационных осложнений (10-20%). Тем не менее, ОЛБ превосходит ТБЛБ по частоте обнаружения патогенов, что может быть связано с тем, что при ОЛБ биопсия берется под прямым зрением и получается больше ткани.
3 Резюме
Посттрансплантационная пневмония является одной из важных причин смерти пациентов, перенесших трансплантацию, и ранняя диагностика и лечение являются ключом к улучшению прогноза пациентов, поэтому мониторинг патогенеза легочной инфекции у посттрансплантационных пациентов должен быть еще более усилен. Профилактика и усиление комплексного лечения: оксигенация, коррекция кислотно-основного дисбаланса, электролитных нарушений, коррекция гипопротеинемии, корректировка дозировки иммунодепрессантов, прекращение, если необходимо, и применение гаммаглобулина могут быть рассмотрены при тяжелой цитомегаловирусной пневмонии. Для пациентов с дыхательным дистрессом и парциальным давлением кислорода ниже 60 мм рт. ст. проводится неинвазивная механическая вентиляция, а при необходимости ее меняют на инвазивную. Только таким образом можно снизить заболеваемость и смертность от пневмонии у пациентов с трансплантацией органов и улучшить прогноз пациентов с трансплантацией.