Рак поджелудочной железы (РПЖ) — распространенная и высокозлокачественная опухоль пищеварительной системы, 5-летняя выживаемость которой составляет всего 3%, а медиана выживаемости — менее 6 месяцев [1]. Он стал одним из ведущих смертельных заболеваний в Европе [2]. Общая частота хирургической резекции и 5-летняя выживаемость при раке поджелудочной железы существенно не изменились за последние 20 лет [3]. Поэтому ранняя диагностика и комплексное лечение стали ключом к улучшению результатов лечения рака поджелудочной железы. Предраковые поражения являются начальной стадией развития злокачественной опухоли и являются лучшим временем для проведения лечения и прерывания злокачественной трансформации. Предраковые поражения рака поджелудочной железы включают панкреатическую интраэпителиальную неоплазию, хронический панкреатит, интрадуктальные папиллярные муцинозные опухоли и муцинозные кистозные опухоли. Последние достижения в области эпидемиологических исследований и патолого-гистологических исследований привели к некоторым новым представлениям о вышеупомянутых поражениях. В этой статье представлен краткий обзор того, как распознавать и лечить предраковые поражения рака поджелудочной железы. Панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (Пан ИН) — это новый термин, который был введен в последние годы как непрерывный процесс в эволюции предраковых поражений от атипичной пролиферации мелких протоковых эпителиальных клеток до карциномы in situ в поджелудочной железе. В 2000 году Хрубан и др.[4] изучили генетические изменения в нормальных протоках поджелудочной железы, ИН на всех уровнях и раке поджелудочной железы и описали различные генетические изменения, участвующие в прогрессии нормального эпителия протоков поджелудочной железы через интраэпителиальную неоплазию к раку поджелудочной железы, связав гистологические изменения рака поджелудочной железы с молекулярно-генетическими изменениями. Исследование связывает гистологические изменения при раке поджелудочной железы с молекулярно-генетическими изменениями. Панкреатическая интраэпителиальная неоплазия может быть классифицирована на 3 класса, причем класс 1 подразделяется на два класса — А и В. Нормальный протоковый эпителий представляет собой однослойный кубовидный или гипоколончатый эпителий без муциновой цитоплазмы и переполненного и неоднородного ядра. Эпителий пан IN-lA состоит из высоких столбчатых клеток с базальным ядром и обильной муциновой цитоплазмой. Эпителиальные поражения пан IN-1B выглядят более папиллярными, микропапиллярными или по существу псевдостратифицированными, чем пан IN-lA. Эпителиальные поражения пан IN-2 в основном имеют папиллярную структуру с аномальными ядерными изменениями. Эпителиальные поражения Pan IN-3 обычно папиллярные или микропапиллярные, с потерей ядерной полярности, дистрофическими чашевидными клетками и иногда аномальными ядерными делениями. Морфология этих клеток напоминает морфологию карциномы, но без инвазии подкожной мембраны [5]. Несколько исследований подтвердили, что пан-ИН является важным этапом в прогрессировании рака поджелудочной железы. Частота Pan IN в тканях увеличивается от нормальной поджелудочной железы до хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, особенно при высококлассном Pan IN, который наблюдается только в тканях аденокарциномы поджелудочной железы и хронического панкреатита [6]. Swartz et al [7] обнаружили, что инфильтрирующая карцинома экспрессирует муцин 24 с постоянной скоростью и что экспрессия муцина 24 увеличивается с повышением класса Pan IN. Недавние исследования показали, что экспрессия COX-2 и p53 была значительно сильнее в тканях панкреатического рака и рака поджелудочной железы высокой степени тяжести, чем в тканях панкреатического рака низкой степени тяжести и нормальных тканях поджелудочной железы, со статистическими различиями между ними [8-10]. Морфологические изменения при прогрессировании рака поджелудочной железы Pan IN в рак поджелудочной железы наблюдались в динамике в модели рака поджелудочной железы крыс с использованием диметилбензантрацена (DMBA) [11]. Поскольку пан-ИН является морфологическим изменением эпителиальной ткани поджелудочной железы, а не стадией образования массы, и отсутствуют специфические клинические симптомы, такие как боль в животе, желтуха и истощение, это создает большие трудности для ранней диагностики. На сегодняшний день никто не выделил и не создал клеточную линию Пан ИН, а полученные ранее знания о клеточных характеристиках Пан ИН в основном основаны на анализе смешанных тканей Пан ИН и рака поджелудочной железы, поэтому в настоящее время у практикующих врачей нет систематического и всестороннего понимания биологических характеристик Пан ИН. Выявление и диагностика панкреатической интраэпителиальной неоплазии стали одним из ключевых моментов для улучшения ранней диагностики и прогноза рака поджелудочной железы. С дальнейшим развитием инструментов генетического биохимического анализа у нас есть основания полагать, что Pan IN в будущем станет идеальной мишенью для раннего прерывания развития рака поджелудочной железы. 1. Хронический панкреатит Хронический панкреатит (ХП) признан одним из этиологических факторов рака поджелудочной железы. Несколько эпидемиологических исследований и доказательная медицинская литература подтверждают тесную связь между хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы. Совместное обследование более 2000 пациентов с диагнозом ЦП в 6 странах в течение 2 лет показало 16-кратное увеличение относительного риска развития PC у пациентов с ЦП [12]. Другое крупное эпидемиологическое исследование показало, что развитие рака поджелудочной железы положительно связано с течением хронического панкреатита: у 2% и 4% пациентов с хроническим панкреатитом развивается рак поджелудочной железы через 10 и 20 лет наблюдения, соответственно [13]. В настоящее время считается, что повторяющееся хроническое воспаление постепенно нарушает и повреждает нормальный биологический барьер поджелудочной железы и вызывает рак поджелудочной железы путем длительной стимуляции. Возраст высокой заболеваемости раком поджелудочной железы на 10-20 лет позже возраста начала хронического панкреатита, что согласуется со сроками воспалительного канцерогенеза. Как хронический панкреатит, так и рак поджелудочной железы обычно развиваются в головке поджелудочной железы, и очаговые карциномы часто встречаются в патологических образцах, взятых у пациентов с панкреатитом типа «масса головки поджелудочной железы». В последние годы было показано, что некоторые ЦП и ПК имеют общие профили мутаций генов, такие как мутации кодона 12 в гене K-ras примерно в 40% случаев ЦП, p16, BRCA1, PRSS1 и CFTR примерно в 30% случаев ЦП и p53 примерно в 20% случаев ЦП, что позволяет предположить тесную генетическую связь между ЦП и ПК [14-15 ]. Массивный хронический панкреатит и рак головки поджелудочной железы иногда трудно отличить клинически. Как правило, в первом случае у обоих пациентов наблюдается обструктивная желтуха и образование в головке поджелудочной железы. Основные признаки желтухи и боли в животе при массовом хроническом панкреатите — легкие, колеблющиеся и периодические, тогда как желтуха и боли в животе при раке головки поджелудочной железы часто характеризуются прогрессирующим ухудшением. История болезни в определенной степени помогает дифференцировать эти два заболевания. Опухолевые маркеры CA19-9, CA242 и CEA имеют референсное значение для дифференциальной диагностики. Сообщается, что специфичность CA19-9 для диагностики рака поджелудочной железы составляет 90%, в то время как CA19-9 при хроническом панкреатите массового типа обычно составляет менее 100 Ед/дл [13]. В случае карциномы головки поджелудочной железы можно увидеть массу головки поджелудочной железы, расширение панкреатического протока и атрофию поджелудочной железы, а ЭРХПГ может четко показать расположение панкреатобилиарного протока, характер обструкции, наличие стеноза и дилатации, а также камней. Также может быть установлен стент для внутреннего дренажа панкреатического протока и желчного протока. На ранних стадиях большинства хронических панкреатитов необходимо стандартное консервативное лечение. Раннее медицинское лечение не только облегчает клинические симптомы, но и оказывает значительное влияние на замедление естественного течения заболевания. Однако со временем хронический панкреатит может прогрессировать в рак поджелудочной железы, и в клинической практике часто бывает трудно отличить хронический панкреатит массового типа от рака поджелудочной железы, что может сбивать с толку пациентов и клиницистов. По нашему мнению, для пациентов с четким предоперационным диагнозом хронического панкреатита, билиоэнтеральный анастомоз и панкреатическая протоко-еюностомия являются целесообразными для устранения клинических симптомов, таких как желтуха и боль в животе. В последние годы, благодаря постоянному совершенствованию эндоскопических технологий и соответствующих инструментов, эндоскопическая экстракция панкреатического желчного протока и внутреннее дренирование панкреатического протока и установка стента желчного протока стали возможны при хроническом панкреатите с образованиями, расположенными вокруг яремной впадины живота, успешно заменив открытую операцию и эффективно снизив огромные риски, связанные с открытой операцией. Для пациентов с высоким подозрением на рак головки поджелудочной железы или тех, кого нельзя исключить, следует активно использовать радикальную резекцию образования, включая панкреатикодуоденэктомию, в связи с большой опасностью, которую представляет рак головки поджелудочной железы, чтобы не пропустить пациентов с раком поджелудочной железы и не упустить лучшее время для лечения. Интрадуктальные папиллярные муцинозные новообразования (ИПМН) поджелудочной железы определяются ВОЗ как слизепродуцирующие опухоли протоков с высокими столбчатыми эпителиальными клетками, богатыми слизью, с папиллярными выступами или без них, вовлекающие главный панкреатический проток и/или основные боковые панкреатические протоки и не имеющие вложенной стромы, характерной для муцинозных аденом [16]. -7,5% опухолей поджелудочной железы и 21%-33% кистозных опухолей поджелудочной железы [17]. Биологическое поведение разнообразно и может быть разделено на главный панкреатический протоковый, ветвящийся панкреатический протоковый и смешанный типы в зависимости от места внутрипротокового опухолеобразования. Исходя из степени эпителиальной атипии, они могут быть классифицированы как внутрипротоковая папиллярная муциновая аденома, функциональная внутрипротоковая папиллярная муциновая аденома и внутрипротоковая папиллярная муциновая карцинома. В последние годы японские ученые утверждают, что интрадуктальная папиллярная муцинозная карцинома должна подразделяться на неинвазивную карциному, микроинвазивную карциному и инвазивную карциному. В результате стратифицированного анализа было установлено, что неинвазивная карцинома имеет такую же долгосрочную выживаемость, как и микроинвазивная карцинома, тогда как инвазивная карцинома имеет худший прогноз и сходна с распространенной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы после появления метастазов в лимфатических узлах или отдаленных метастазов [18-20]. В настоящее время хорошо известно, что ИПМТ может прогрессивно переходить в злокачественную опухоль аналогично канцерогенезу полипов толстой кишки (гиперплазия-аденома-карцинома) [21-22]. ИПМТ часто наводит на мысль о злокачественной опухоли, если она имеет следующие признаки: 1) желтуха: чаще встречается у пациентов с инвазивными ИПМН, желтуха может быть вызвана студенистой слизью, закупоривающей яремную брюшину двенадцатиперстной кишки, злокачественными ИПМН, сдавливающими общий желчный проток, или пристенными узелками, вовлекающими в себя Желтуха может быть обусловлена общим желчным протоком и двенадцатиперстной кишкой. (ii) Главный панкреатический протоковый тип и смешанные IPMNs: Kawamoto и др. [23] сообщили, что инвазивные IPMNs составляли 40% и 60% от главного панкреатического протокового типа и смешанного панкреатического протокового типа IPMNs, соответственно, в то время как только 9% от разветвленного панкреатического протокового типа IPMNs. (iii) Диаметр главного панкреатического протока: как при протоковых, так и при смешанных ИПМН значительно расширенный главный панкреатический проток сильно ассоциируется со злокачественными или инвазивными ИПМН. Однако не существует окончательного значения диаметра главного панкреатического протока для отличия доброкачественной опухоли от злокачественной. ④Размер поражения: в некоторых исследованиях сообщалось, что кистозные образования с максимальным диаметром более 2,8 см часто свидетельствуют о высокой вероятности злокачественной опухоли [24]. ⑤ Место расположения опухоли: ИПМН, возникающие в головке или лептоменинге поджелудочной железы, обычно свидетельствуют о злокачественности или агрессивности, тогда как те, которые возникают в каудальной части тела поджелудочной железы, обычно свидетельствуют о доброкачественности [25]. (vi) Наличие пристеночных узелков и внутрипротоковых сосочков, расширенных дуоденальных сосочков и мягкотканных образований свидетельствует о злокачественных или инвазивных IPMN. Прогноз IPMN, как сообщается, может быть различным. Сообщается, что 5-летняя выживаемость после хирургической резекции доброкачественных IPMN составляет от 77% до 100%, тогда как 5-летняя выживаемость при внутрипротоковой папиллярной муцинозной карциноме составляет от 24% до 60%, что, по мнению японских ученых, связано с неспособностью разделить злокачественные IPMN на инвазивные и неинвазивные карциномы [18]. Лечение IPMN является спорным, при этом в некоторых литературных источниках высказывается мнение о том, что наблюдение и последующее лечение целесообразно при IPMN ветвящегося панкреатического протока менее 3 см в диаметре, без прикрепленных узлов или сосочков и без симптомов [26]. Некоторые ученые подвергают сомнению эту концепцию, утверждая, что из-за потенциальной злокачественности IPMN длительное наблюдение увеличивает финансовое и психологическое бремя пациентов, и почти у всех пациентов с предоперационным диагнозом разветвленной IPMN послеоперационная патология подтверждает смешанную IPMN, и поэтому выступают за хирургическое лечение всех пациентов с IPMN [27]. Мы считаем, что пациенты, у которых нет абсолютных противопоказаний к операции, большая продолжительность жизни и трудности в соблюдении долгосрочного наблюдения, в принципе, должны подвергаться агрессивному хирургическому лечению. У пациентов с высоким подозрением на злокачественную опухоль, место инвазии опухоли, потенциальная экстрадуктальная или экстрапанкреатическая инвазия, возраст пациента и объем предполагаемой хирургической резекции и клиренса должны быть полностью оценены до операции для достижения полной радикальной резекции. Муцинозные кистозные новообразования (МКН) представляют собой кистозные опухоли поджелудочной железы, образованные эпителиальными клетками, продуцирующими слизь, и могут быть классифицированы как муцинозная цистаденома, функциональная муцинозная цистаденома и муцинозная цистаденокарцинома. Она наиболее часто встречается у женщин среднего возраста и обнаруживается в хвосте тела поджелудочной железы, составляя 1% опухолей поджелудочной железы и от 10% до 45% кистозных поражений поджелудочной железы [28]. Муцинозная цистаденома имеет потенциально злокачественную тенденцию, в зарубежной литературе частота злокачественных образований составляет 17,5% [29]. Следующие аспекты могут помочь отличить цистаденому от кистозной аденомы: ① Возраст: у кистозной аденомы возраст начала заболевания выше, чем у кистозной аденомы, в среднем на 5,5 лет, тогда как у инвазивной кистозной аденомы возраст начала заболевания позже, чем у неинвазивной кистозной аденомы на 11 лет [29]. (ii) Желтуха: частота желтухи была значительно выше при кистозной аденоме, чем при кистозной аденокарциноме, 28% и 6% соответственно. (iii) Опухолевые маркеры: повышенные значения CEA и CA19-9 в крови и кистозной жидкости позволяют поставить диагноз карциномы цистаденомы или аденокарциномы кисты. ④Изображение: В-УЗИ или КТ, при которых выявляются такие признаки, как различная толщина стенки кисты, папиллярные выпячивания, спайки с окружающей областью или наличие увеличенных лимфатических узлов, говорит о высокой вероятности злокачественной опухоли. (5) Диаметр образования: если образование превышает 6 см, возникает большое подозрение на злокачественность. (6) Интраоперационное замораживание: определение доброкачественных и злокачественных опухолей в основном зависит от интраоперационного многоточечного исследования замороженного участка. Warshaw и другие [30] сообщили, что кистозные опухоли поджелудочной железы могут наблюдаться в пределах одной капсулы с патологическими проявлениями цистаденомы, цистаденокарциномы и злокачественной цистаденомы, поэтому биопсии следует брать несколько раз в нескольких точках, что может улучшить диагностический показатель. 5-летняя выживаемость при неинвазивной МКН составляет 100%, по сравнению с 57% при муцинозной цистаденокарциноме. В настоящее время существует много доказательств того, что муцинозная цистаденома может прогрессировать в кистозную аденокарциному, поэтому в принципе при МКН показано полное хирургическое иссечение опухоли. Муцинозная цистаденома должна быть удалена вместе с окружающей нормальной тканью поджелудочной железы, а пациентам с точным диагнозом муцинозной цистаденомы должна быть выполнена радикальная резекция, включая панкреатикодуоденэктомию или даже тотальную панкреатэктомию. Простая резекция или частичная резекция и внутреннее дренирование любой опухоли неуместны. Только пожилые пациенты с опухолями менее 3 см в диаметре, без признаков метастазов в лимфатические узлы и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями могут лечиться под наблюдением [31]. Злокачественная опухоль поджелудочной железы в последние годы является одним из актуальных вопросов, вызывающих беспокойство и дискуссии среди клиницистов, однако в настоящее время нет прорыва ни в хирургическом лечении, ни в адъювантной радиотерапии прогрессирующего рака поджелудочной железы, а эффект комплексного лечения неудовлетворителен. Ключ к улучшению терапевтического эффекта злокачественных опухолей по-прежнему лежит в ранней диагностике и раннем лечении. Поэтому правильное определение доброкачественных и злокачественных опухолей поджелудочной железы, углубление понимания предраковых поражений поджелудочной железы и стандартизация ведения предраковых поражений поджелудочной железы откроют новые пути для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы и улучшат терапевтический эффект рака поджелудочной железы.