Описание: Редкая Х-сцепленная лизосомальная болезнь хранения.
Редкая Х-сцепленная наследственная лизосомальная болезнь, проявляющаяся в основном красными пятнами, выступающими над поверхностью кожи, болями в животе, вздутием живота, своеобразными чертами лица, болями в периферических нервах и т.д. Основное лечение — заместительная ферментная терапия и другие симптоматические поддерживающие методы лечения, поскольку с возрастом заболевание прогрессирует, симптомы постепенно ухудшаются, прогноз неблагоприятный.
Определение
Болезнь Фабри — редкое лизосомальное заболевание, Х-сцепленное генетическое заболевание, которое может вызывать поражение нескольких органов и систем, в основном кожи, нервов, глаз, почек, сердца и мозга [1].
Х- и Y-хромосомы являются хромосомами, определяющими биологический пол, причем у мужчин встречаются комбинации XY-хромосом, а у женщин — XX-хромосом.
Пациенты мужского пола с болезнью Фабри передают аномальную Х-хромосому всем своим дочерям, при этом вероятность того, что сын заболеет, равна нулю; у пациентов женского пола риск передачи аномальной Х-хромосомы и сыновьям, и дочерям составляет 50%.
Классификация
Классификация в зависимости от возраста начала заболевания
Классическая
Чаще всего встречается у мужчин и начинается в детстве.
У мужчин заболевание обычно развивается в возрасте от 6 до 10,1 лет, у женщин — в возрасте от 9 до 15 лет.
Поздний
Наиболее часто встречается у женщин, возрастная группа с высоким уровнем заболеваемости — от 40 до 70 лет.
Клиническими проявлениями являются преимущественно поражение сердца и почек с развитием кардиомиопатии и почечной недостаточности [2].
Распространенность
Точная распространенность болезни Фабри неизвестна, прогнозируемая распространенность в общей популяции составляет 1/100 000, т.е. заболевание развивается примерно у 1 из 100 000 человек [2].
По зарубежным данным, частота неонатальной болезни Фабри составляет примерно от 1/1250 до 1/8882 [3].
Причины
Причины заболевания
Болезнь Фабри — это Х-сцепленная лизосомальная болезнь, обусловленная дефектом гена лизосомальной гидролазы α-галактозидазы А (α-GalA).
В норме α-GalA гидролизует остатки α-галактозы на конце нервных сфинголипидов (подавляющее большинство которых представляют собой тригексозилцерамиды (GL-3)).
У пациентов с болезнью Фабри, напротив, мутации в гене GLA, кодирующем α-GalA, расположенном на хромосоме Xq22, приводят к частичной или полной потере функции фермента α-GalA, что приводит к нарушению катаболизма GL-3.
В свою очередь, GL-3 накапливается в лизосомах клеток тканей, таких как нервы и кровеносные сосуды различных органов, включая сердце, почки, легкие, глаза, мозг и кожу, вызывая соответствующие ишемию, инфаркт и дисфункцию.
Поскольку отложение субстрата α-GalA GL-3 происходит постепенно, клинические проявления болезни Фабри с возрастом часто затрагивают различные органы.
Симптомы
Основные симптомы
Клинические проявления болезни Фабри носят мультиорганный и мультисистемный характер, при этом на поздних стадиях заболевания основными органами являются почки, сердце и головной мозг, а клинические проявления, как правило, тяжелее у пациентов мужского пола, чем у пациентов женского пола.
Кожа
Ангиокератомы, встречающиеся у 2/3 мужчин и 1/3 женщин с классической болезнью Фабри, являются наиболее ранним и специфическим клиническим признаком.
Они выглядят в основном как единичные или множественные красные пятна, выступающие над поверхностью кожи; их количество и размеры могут увеличиваться с возрастом и коррелировать с тяжестью других системных поражений.
Они располагаются в «зоне сидения» наружных половых органов, мошонки, ягодиц и внутренней поверхности бедер.
Часто встречаются у пациентов в возрасте до 10 лет.
Лицо
Характерные черты лица появляются в возрасте от 10 до 20 лет, включая выпячивание надглазничных костей, приподнятость лобной части, утолщение губ.
Глаз
Поражение глаз является распространенным ранним симптомом и характеризуется помутнением роговицы, извилистыми кровеносными сосудами, сухостью глаза, задней капсульной катарактой или симптоматической конъюнктивальной лимфаденопатией.
В тяжелых случаях заболевание может привести к снижению или даже потере зрения.
Часто встречается у пациентов в возрасте до 10 лет.
Нервная система
У пациентов могут наблюдаться боли в периферических нервах, проявляющиеся в виде хронических или периодических нестерпимых ощущений жжения в подошвах стоп и ладонях, отдающих в проксимальные отделы конечностей, или даже болезненных спазмов.
Нарушения потоотделения, чаще всего проявляющиеся в виде незначительного потоотделения или его отсутствия.
У пациентов также могут наблюдаться снижение слуха, головокружение, вертиго и другие симптомы.
Мозг
Основными проявлениями являются инсульт и транзиторная ишемическая атака, несколько проявлений — дилатация базилярной артерии и когнитивные нарушения.
Обычно встречается у пациентов в возрасте 40-50 лет.
Почки
На ранней стадии заболевания могут наблюдаться нарушения концентрационной функции мочи, такие как повышенная ноктурия, полиурия и энурез.
По мере прогрессирования заболевания может постепенно появляться повышенное содержание пены в моче (протеинурия).
Заболевание встречается у пациентов в возрасте от 10 до 20 лет, а около 30% больных прогрессируют до конечной стадии болезни почек в возрасте 30 лет.
Сердце
У больных часто наблюдаются гипертрофия левого желудочка, аритмии, коронарная микрососудистая дисфункция (ишемия миокарда, инфаркт миокарда), инфильтративные поражения клапанов (митральная/аортальная регургитация), сердечная недостаточность, которая часто проявляется стеснением в груди, одышкой, раздражительностью, стенокардией.
В основном это поздние проявления заболевания и одна из основных причин смерти.
Обычно встречается у пациентов в возрасте 40-50 лет.
Желудочно-кишечный тракт
В основном проявляется тошнотой, рвотой, вздутием живота, спазматическими болями в животе после приема пищи, а также периодической диареей или запором [2,4-5].
Другие симптомы
Дыхательная система: часто наблюдаются хронический бронхит, одышка, бронхиальная астма и другие обструктивные нарушения функции легких, а также апноэ сна.
Скелетная система: чаще встречается остеопороз, преимущественно в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра, склонность к переломам.
Психосоматика и когнитивная функция: могут присутствовать тревога и депрессия, у некоторых пациентов может наблюдаться когнитивное снижение или деменция, которая наиболее часто встречается в возрасте 30-40 лет.
Консультация
Медицинское отделение
Внутренние болезни
При появлении симптомов полиорганного поражения, таких как красные пятна, выступающие над поверхностью кожи, снижение или отсутствие потоотделения, необъяснимые боли в конечностях, желудочно-кишечные симптомы, рекомендуется незамедлительно обратиться за медицинской помощью.
Педиатрические заболевания внутренних органов
Дети с такими симптомами, как ангиокератома, снижение зрения, повышенная ноктурия, головокружение, вертиго, тошнота, рвота и т.д., могут обратиться в педиатрическое отделение
Отделение неотложной помощи
При появлении таких симптомов, как двойной отек нижних конечностей, одышка, чувство стеснения в груди, стенокардия и т.д., рекомендуется немедленно обратиться в отделение неотложной помощи или позвонить по телефону 120.
Подготовка к лечению
Подготовка к посещению: регистрация, подготовка информации, общие проблемы
Советы по обращению за медицинской помощью
Родители должны записать возраст, продолжительность и выраженность симптомов для справки у врача.
Наденьте одежду, которую легко надевать и снимать для осмотра.
Контрольный список для подготовки
Контрольный список симптомов
Особое внимание следует уделить времени появления симптомов, особым проявлениям и т.д.
Когда появились красные пятна на коже? Стали ли они появляться чаще, чем раньше?
Ощущали ли Вы в последнее время снижение зрения?
Есть ли симптомы боли в конечностях?
Имеются ли симптомы снижения слуха, головокружения, вертиго, снижение потоотделения, рвота, диарея и т.д.?
Контрольный список истории болезни
Есть ли в семье родственники с болезнью Фабри?
Контрольный список
Результаты анализов за последние 6 месяцев, которые можно принести в кабинет врача
Лабораторные исследования: измерение активности фермента альфа-GlaA в крови, измерение содержания GL3 и Lyso-GL-3 в крови и моче
Другие исследования: гистопатологическое исследование, генетическое обследование
Диагностика
Диагноз ставится на основании
Медицинский анамнез
Семейный анамнез болезни Фабри.
Клинические проявления
У пациентов часто наблюдаются необъяснимые боли в конечностях, снижение или отсутствие потоотделения, ангиокератомы на коже, необъяснимый желудочно-кишечный дискомфорт.
Во взрослом возрасте часто появляются чувство стеснения в груди, одышка, отеки, головокружение и другие кардиальные, церебральные и почечные симптомы.
Лабораторные тесты
Анализ активности фермента α-GlaA в крови
Образцами чаще всего служат лейкоциты периферической крови, плазма и т.д. У пациентов мужского пола активность α⁃GalA сильно снижена или отсутствует, что может свидетельствовать о болезни Фабри.
Более чем у 30% пациентов женского пола активность α⁃GalA находится в пределах референсного диапазона. Поэтому пациентки не могут полагаться только на этот тест для подтверждения или исключения диагноза [6].
Уровень GL ⁃3 в плазме крови
Часто используемый биохимический показатель для диагностики болезни Фабри.
Уровень GL ⁃3 в плазме крови значительно выше у пациентов мужского пола по сравнению со здоровой популяцией, но обычно ниже у пациентов женского пола и в основном находится в пределах референсного диапазона, поэтому не имеет большого диагностического значения у женщин.
Уровень лизо⁃GL⁃3 в плазме крови
Он более чувствителен, чем GL⁃3, и хорошо коррелирует с клиническим фенотипом. Значительно повышенный уровень Lyso⁃GL⁃3 в плазме может помочь дифференцировать классическое заболевание от заболевания с поздним началом.
У пациентов мужского пола этот показатель позволяет отслеживать тяжесть и прогрессирование заболевания, он более чувствителен, чем активность α⁃GalA, для диагностики у женщин, но имеет высокую частоту ложноположительных результатов.
Кроме того, он может использоваться для оценки терапевтической эффективности заместительной ферментной терапии.
Генетическое тестирование
Важный тест для диагностики, ДНК часто выделяют из периферической крови, высушенных образцов мазков крови или тканей, например волосяных фолликулов, но он дорогостоящий.
Помимо уточнения диагноза, генетическое тестирование позволяет определить тип мутации, что помогает определить клинический фенотип и направить семейный скрининг.
Гистопатологическая биопсия
Это диагностический метод, который может быть выполнен на тканях почек, сердца, кожи или нервов.
При световой микроскопии выявляются вакуольные изменения в клетках соответствующей ткани.
Электронная микроскопия выявляет соответствующие клетки ткани, такие как гломерулярные эпителиальные клетки, тубулярные эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки сосудов, кардиомиоциты, потовые железы кожи.
Цитоплазма заполнена осмиофильными «миелоидными везикулами» круглой или овоидной формы, внутренняя часть везикул слоистая, похожая на структуру луковой кожицы или миелиновой оболочки, что является характерным патологическим признаком лизосомальной агрегации гликолипидов.
Ультрасонография сердца
Ультрасонография сердца может свидетельствовать о гипертрофической кардиомиопатии, проявляющейся в основном гипертрофией левого желудочка, что требует проведения комплекса лабораторных и патологоанатомических исследований.
Дифференциальный диагноз
Системная красная волчанка
Сходство: оба заболевания могут проявляться поражением нескольких органов — кожи, почек и сердца.
Различия: типичным кожным проявлением СКВ является бабочкообразная эритема на лице, другие кожные проявления отличаются от ангиокератом, которые являются рядом проявлений васкулита, и обычно отсутствуют олигогидропения, ангидроз и периферическая нейропатия, которые можно отличить с помощью иммуноферментного анализа.
Нефротический синдром
Сходство: оба заболевания могут сопровождаться поражением почек.
Отличия: симптомы нефротического синдрома с большим количеством протеинурии, высокой степенью отеков, гиперлипидемией и гипопротеинемией в качестве типичного симптома, обычно не сопровождаются поражением кожи, нервной системы и других органов, отличить их можно по биохимическим анализам крови и обследованиям.
Аллергическая пурпура
Сходство: оба заболевания могут сопровождаться поражением кожи.
Отличия: пурпура обычно характеризуется симметричными пурпурными пятнами, не сопровождается поражением других органов и может быть отличима по результатам рутинных анализов крови.
Лечение
Цель лечения: замедлить прогрессирование заболевания, улучшить качество жизни и продлить жизнь пациентов.
Принцип лечения: преимущественно мультидисциплинарная совместная диагностика и лечение, составление соответствующего индивидуального плана лечения, регулярный контроль и корректировка плана лечения.
Энзимная заместительная терапия
Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) в настоящее время является единственным специфическим клиническим методом лечения болезни Фабри.
В качестве препаратов для ЭЗТ обычно используются агалсидаза α и агалсидаза β, которые вводятся внутривенно.
Основными побочными реакциями на препараты являются инфузионные реакции, такие как сыпь, головная боль, боль в животе, лихорадка и даже анафилаксия, которые обычно эффективно снимаются симптоматическим лечением.
В настоящее время рекомендуется начинать ERT как можно раньше, чтобы избежать необратимого повреждения тканей и органов [7-8].
Симптоматическое поддерживающее лечение
Нейропатическая боль: препаратами первой линии терапии являются противосудорожные средства (например, карбамазепин, габапентин, прегабалин и др.), трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и препараты типа ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина/норадреналина (SNRI) (например, дулоксетин, венлафаксин).
Лечение хронической болезни почек должно включать внимание к применению статинов, профилактике и лечению нарушений минерального и костного обмена при хронической болезни почек.
У пациентов с почечной недостаточностью может быть рассмотрен вопрос о проведении диализа или трансплантации почки.
При наличии брадикардии или значительной атриовентрикулярной блокады может быть рассмотрена возможность установки кардиостимулятора.
При необходимости для предотвращения инсульта могут применяться антитромбоцитарные средства (например, аспирин, клопидогрель).
Ангиокератомы кожи: специального лечения обычно не требуется, по желанию пациента может быть рассмотрена возможность лазерного лечения.
Прогноз
Вылечить
Болезнь Фабри не имеет специфических симптомов, поэтому ее легко пропустить и неправильно диагностировать. Среднее время между появлением симптомов и постановкой окончательного диагноза составляет 14,8 года для пациентов и до нескольких десятилетий. Среднее время от появления симптомов до постановки окончательного диагноза составляет 14,8 года, максимум — несколько десятилетий. У большинства пациентов симптомы заболевания появляются в подростковом возрасте, болезнь прогрессирует и ухудшается постепенно, что приводит к плохому прогнозу.
Средняя продолжительность жизни сокращается примерно на 15-20 лет у мужчин и на 6-10 лет у женщин.
Опасности
Болезнь Фабри может приводить к поражению множества органов, таких как нервы, почки, сердце, кожа, желудочно-кишечный тракт, глаза и т.д., что серьезно влияет на нормальную жизнь, работу и учебу пациентов.
При этом заболевании поражаются сердце, почки и мозг, что может привести к появлению более серьезных симптомов и даже угрозе жизни.
Ежедневно
Ежедневный менеджмент
Соблюдение диеты
Пациенты с болезнью Фабри склонны к различным симптомам со стороны пищеварительной системы, поэтому им необходимо обращать внимание на свой рацион, чтобы обеспечить сбалансированное питание, рекомендуется принимать пищу небольшими порциями и часто.
Следует избегать острой и раздражающей пищи, а также употреблять продукты с высоким содержанием клетчатки.
Организация жизни
Обеспечьте достаточный сон, соответствующую физическую нагрузку и избегайте переутомления.
Уделять внимание увлажнению кожи, избегать экстремальных температур и т.д., чтобы не провоцировать и не усугублять болевые симптомы.
Поддерживайте нормальную работу кишечника и обратитесь к врачу, если у вас не было опорожнения кишечника в течение многих дней.
Содержите кожу в чистоте, не ковыряйте и не царапайте ангиокератому.
Психологическая помощь
Пациенты с болезнью Фабри страдают прогрессирующим заболеванием, им необходимо правильно понимать суть болезни и регулярно проходить обследования, чтобы знать о состоянии своего здоровья.
Члены семьи должны хорошо выполнять психологическую помощь, чтобы поддерживать спокойное настроение, выборочно слушать музыку, смотреть фильмы для регуляции настроения, больше общаться с родственниками и друзьями.
Профилактика
Поскольку болезнь Фабри является заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, для предотвращения развития заболевания в следующем поколении необходимы генетическое консультирование и пренатальная диагностика.
Пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Фабри необходимо собрать подробный семейный анамнез, а всем пациентам рекомендуется пройти соответствующее генетическое консультирование.
Рутинная пренатальная диагностика обычно проводится путем забора хорионических ворсин плода на сроке около 11 недель беременности или амниотической жидкости на сроке около 18 недель беременности для тестирования гена GLA амниоцитов или активности фермента α-GalA [9-10].