Дислипидемия тесно связана с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. За последние десять с лишним лет после появления статинов ряд крупномасштабных международных клинических исследований по использованию статинов в профилактике и лечении ишемической болезни сердца добились всемирно известного успеха. Последние фундаментальные и клинические данные о бета-агонистах также свидетельствуют об их благотворном влиянии на профилактику и лечение сердечно-сосудистых событий. Данные доказательной медицины помогут нам углубить наше понимание дислипидемии и продвинуть лечение дислипидемии, тем самым способствуя укреплению первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца на благо человечества.
I. Липидрегулирующая терапия при остром коронарном синдроме
Острый коронарный синдром (ОКС), включающий острый инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, является серьезным сердечно-сосудистым событием, которое приводит к смерти и инвалидности, особенно на ранних стадиях, когда высока частота различных серьезных осложнений. Два клинических исследования, опубликованные в 2001 году, определили место липидной модуляции в раннем лечении АКШ.
Исследование Myocardial Ischemia Reduction with AggressiveCholesterol-lowering (MIRACL) было первым крупным международным многоцентровым клиническим исследованием интенсивной липидснижающей терапии на ранних стадиях СКВ, в котором приняли участие 3086 пациентов с СКВ. получали аторвастатин 80 мг/сут или плацебо в течение 16 недель, начиная в течение 24-96 часов после начала заболевания. Результаты показали снижение на 16% риска комбинированной конечной точки — смерти, несмертельного инфаркта миокарда, остановки сердца или госпитализации по поводу обострения стенокардии, а также снижение на 26% и 50% относительного риска стенокардии и инсульта, соответственно, в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо. Результаты этого исследования восполняют пробел во вторичной профилактике ишемической болезни сердца с помощью липид-модифицирующих препаратов, применяемых на ранних стадиях СКВ.
В проспективном панельном исследовании, проведенном в 58 больницах Швеции в период с 1995 по 1998 год, 19 599 пациентов пережили первый острый инфаркт миокарда и были рандомизированы в группу статинов (5528) и группу нестатинов (14 071). Однолетняя смертность была на 25% ниже в группе статинов по сравнению с группой нестатинов, причем положительный эффект проявился в течение 3 месяцев после приема препарата и во всех подгруппах по возрасту, полу, различным исходным клиническим характеристикам и анамнезу. Это говорит о том, что раннее начало терапии статинами у пациентов с острым инфарктом миокарда может существенно изменить прогноз, что подчеркивает важность раннего начала дозирования.
Поэтому у пациентов, госпитализированных по поводу АКШ, измерение уровня липидов должно проводиться сразу после поступления или в течение 24 часов и использоваться в качестве контрольного значения для лечения. Раннее начало липид-модифицирующей терапии при ОКС не только снижает острую смертность и улучшает состояние ишемии миокарда, но и повышает комплаентность пациентов к липид-модифицирующей терапии.
Крупные текущие клинические испытания раннего применения статинов при СКВ, такие как текущее исследование PACT в Австралии, включали 10 000 пациентов с острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые были рандомизированы для приема правастатина в течение 24 часов после появления симптомов и отслеживались на предмет неблагоприятных событий, среди прочих конечных точек исследования. Другое международное исследование (исследование A-to-Z) начало длительное лечение симвастатином в ранние сроки у пациентов, включенных в исследование AC, чтобы проследить влияние на первичные конечные точки сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта, повторного АКШ и инсульта. Эти крупные исследования предоставят дополнительные доказательства в пользу раннего применения статинов у пациентов с СКВ.
II. Коронарная реваскуляризация и липид-модифицирующая терапия
Реваскуляризация, включающая чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и шунтирование коронарных артерий (КАБГ), является важным методом лечения тяжелых стенозов и окклюзий коронарных артерий, однако частота сердечно-сосудистых событий после реваскуляризации составляет Частота сердечно-сосудистых событий после реваскуляризации остается высокой. Многочисленные завершенные рандомизированные клинические исследования коронарной профилактики последовательно показали, что статины значительно снижают потребность в PCI и CABG из-за ухудшения ишемии миокарда, а также неблагоприятные сердечно-сосудистые события после CABG и PCI, в дополнение к значительному снижению общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, частоты летальных и фатальных инфарктов.
В исследовании Lescol Intervention PreventionStudy (LIPS) флувастатин 80 мг/сут применялся в среднем в течение 2,7 дней после первого PCI у пациентов с ишемической болезнью сердца и наблюдался в течение 3-4 лет, чтобы проследить влияние флувастатина на возникновение основных неблагоприятных сердечных событий после PCI. Результаты показали, что по сравнению с группой плацебо флувастатин снизил частоту основных неблагоприятных сердечных событий на 22%, более значительно у пациентов с диабетом или множественными сосудистыми заболеваниями, и независимо от исходного уровня ТК.
В одном из исследований проспективно изучалось влияние статинов на ранний и долгосрочный прогноз после PCI. В общей сложности 5052 пациента перенесли PCI, из них 1337 (26,5%) принимали статины до PCI. Результаты показали снижение смертности в течение 30 дней на 47% и на 33% в течение 6 месяцев среди тех, кто принимал статины до PCI, что говорит о снижении риска ранней и долгосрочной смерти для тех, кто принимал статины до PCI.
Post-Coronary Artery Bypass Graft Trial (Post-CABG) — это крупное исследование, сравнивающее влияние двух схем снижения уровня липидов на прогрессирование атеросклероза у пациентов с мостиками из подкожной вены после шунтирования коронарной артерии. В группе агрессивного липидоснижающего лечения (уровень ЛПНП-С снизился до 93-97 мг/дл) по сравнению с группой умеренного липидоснижающего лечения (ЛПНП-С 132-136 мг/дл) прогрессирование или полная окклюзия трансплантированной подкожной вены и естественного левого основного поражения были замедлены, частота реваскуляризации снизилась на 30%, а комбинированное конечное событие (смерть, КАБГ или PCI) снизилось на 24%.
Существуют споры о том, какая терапия — фармакологическая или реваскуляризационная — более эффективна у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Целью исследования «Аторвастатин против реваскуляризации» (AVERT) было сравнение эффективности агрессивной липидоснижающей терапии с ПТКА при стабильной ишемической болезни сердца. 314 пациентов со стабильной стенокардией и четкими показаниями к ПТКА были рандомизированы к аторвастатину. Группа лечения (80 мг/день) и группа ПТКА+конвенциональное лечение были рандомизированы и наблюдались в течение 18 месяцев. В группе, получавшей аторвастатин, было на 36% меньше ишемических событий, чем в группе ПТКА, а время до первого ишемического события было значительно больше, чем в группе ПТКА. Полученные результаты впервые показывают, что интенсивное снижение уровня липидов может обеспечить лучший контроль ишемии миокарда, чем ПТКА, по крайней мере, у некоторых пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий.
Поэтому агрессивное липидное модулирование у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца может уменьшить необходимость в реваскуляризации. Для пациентов, которые уже получили терапию реваскуляризации, необходимо сделать акцент на комбинации интенсивного снижения уровня липидов после реваскуляризации для улучшения сердечно-сосудистого прогноза в целом, и комбинация этих двух методов может быть лучше, чем их отдельное применение.
III. Фокус на роли повышенного уровня ЛПВП
Эпидемиологические исследования хорошо установили, что низкий уровень HDL-C является важным фактором риска развития ишемической болезни сердца, и существует устойчивая обратная зависимость между уровнем HDL-C и риском развития ишемической болезни сердца, не зависящая от уровня LDL-C и VLDL-C, а также нелипидемических факторов развития ишемической болезни сердца. Таким образом, роль HDL-C в развитии ишемической болезни сердца была пересмотрена.
Большинство пациентов с ишемической болезнью сердца не имеют значительно повышенных уровней ТК или ЛПНП-С в крови, а низкие уровни ЛПВП-С часто являются первичным нарушением липидов, что затрудняет разработку первичных мишеней для липид-модифицирующей терапии. В исследовании VA-HIT (Density Lipoprotein Cholesterol InterventionTrial), в котором пациенты с ишемической болезнью сердца, имевшие низкий уровень ЛПВП-C и нормальный уровень ЛПНП-C, получали гемфибезил. Через 1 год уровень ТК в группе лечения снизился на 2,8%, ЛПНП-C не изменился, ТГ снизились на 24,5%, а ЛПВП-C увеличились на 7.5%. Комбинированная конечная точка смерти от ишемической болезни сердца и несмертельного острого инфаркта миокарда была снижена на 22% в группе лечения. Исследование продемонстрировало, что повышение уровня ЛПВП-С у пациентов с ишемической болезнью сердца имеет клинически значимую пользу при отсутствии снижения уровня ЛПНП-С.
Низкий уровень HDL-C часто ассоциируется с гипертриглицеридемией и небольшими плотными ЛПНП, называемыми атерогенным липопротеиновым профилем (АЛП), который часто связан с метаболическими синдромами, включая аномальный метаболизм глюкозы, постпрандиальную липидемию, гипертонию, центральное ожирение, воспалительную реакцию и склонность к тромбообразованию. Из-за концентрации факторов риска АЛП является маркером ускоренного прогрессирования ишемической болезни сердца и часто наблюдается в группах высокого риска. поэтому при вторичной профилактике ишемической болезни сердца акцент на снижение уровня ЛПНП-С должен сопровождаться общим улучшением АЛП.
Применение бетаблокаторов, класса липид-модифицирующих препаратов, оказывает значительное влияние на снижение уровня ТГ и повышение уровня ЛПВП, а также на умеренное снижение уровня ТК и снижение уровня ЛПНП малой плотности, и клинические испытания показали, что эти препараты могут замедлить прогрессирование ишемической болезни сердца и снизить риск коронарных событий. Клинические исследования по снижению смертности от ишемической болезни сердца и общей смертности при приеме фибратов продолжаются и позволят получить доказательную базу для определения места повышенного уровня HDL-C в лечении ишемической болезни сердца.
IV. Целевые значения для липидрегулирующей терапии при дислипидемии
С 1988 года Национальная образовательная программа США по холестерину для взрослых трижды разрабатывала рекомендации по лечению дислипидемии, особенно с 1990-х годов, когда результаты пяти знаковых крупномасштабных международных клинических исследований заложили основу для разработки и уточнения рекомендаций по лечению дислипидемии. Как международные, так и отечественные руководства или рекомендации подчеркивают стратификацию лечения в зависимости от наличия или отсутствия ишемической болезни сердца и количества факторов риска ишемической болезни сердца.
1. Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP): В 1993 году Национальная образовательная программа по холестерину для взрослых (ATP) во второй раз установила целевое значение (ATP II), рекомендуя целевое значение ЛПНП-С<160 мг/дл для липидрегулирующей терапии для людей без ишемической болезни сердца, но с менее чем 2 факторами риска ишемической болезни сердца, и ЛПНП-С<130 мг/дл для пациентов без ишемической болезни сердца с 2 или более факторами риска. -С<130 мг/дл; для пациентов с ишемической болезнью сердца фармакологическая липидная терапия должна приводить к ТК<180 мг/дл и ЛПНП-С<100 мг/дл - стандарт, принятый во многих странах. 40 мг/дл. В ATP III, помимо повторного определения целевых значений ЛПНП-С для липидрегулирующей терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца, также предлагается интенсивная липидснижающая терапия при таких критических состояниях, как ишемическая болезнь сердца, включая: (i) атеросклероз с другими клиническими проявлениями, включая заболевание периферических артерий, аневризму брюшной аорты и симптоматическое заболевание сонных артерий; (ii) сахарный диабет; и (iii) наличие множества факторов риска и ожидаемый 10-летний риск ишемической болезни сердца > 20%.
2. Рекомендации по профилактике и лечению дислипидемии в Китае: Специалисты по сердечно-сосудистым заболеваниям в Китае разработали рекомендации по профилактике и лечению дислипидемии в Китае на основе ATP II в США и программ в других странах и регионах Азии. Пациенты с ишемической болезнью сердца, получающие липидрегулирующую терапию, должны иметь те же целевые значения ТК и ЛПНП-С в крови, что и в ATP III.
3. рекомендации по липидному вмешательству в руководстве по профилактике и лечению ишемической болезни сердца, разработанном Европейским обществом кардиологов: для пациентов, уже имеющих ишемическую болезнь сердца или другие атеросклеротические заболевания, необходимо снизить уровень ТК в крови до уровня ниже 190 мг/дл и уровень ЛПНП-С до уровня ниже 115 мг/дл. Однако для данной рекомендации по вмешательству не было установлено терапевтических целевых значений для HDL-C и TG.
Рекомендации ATP III, опубликованные в 2001 году, и рекомендации 1997 года по профилактике и лечению дислипидемии в Китае устанавливают в качестве идеального целевого значения уровень ТГ <150 мг/дл. Теоретически более высокие целевые значения HDL-C предпочтительнее, но доказательств также недостаточно, и ATP III рекомендует не менее >40 мг/дл.
Исследования Post-CABG и AVERT пришли к выводу, что уровень ЛПНП ниже 100 мг/дл, например, до 77 мг/дл, связан с большим снижением коронарных событий. Два крупных текущих международных исследования, такие как исследование «Лечение до новых целевых уровней» (TNT) и исследование PROVE.
IT-исследование, изучающее влияние терапии статинами для снижения уровня ЛПНП-С ниже 100 мг/дл на основные сердечно-сосудистые события, результаты которого помогут предложить оптимальные уровни для корректировки терапии ЛПНП-С у пациентов с ишемической болезнью сердца.