Существует множество патогенов, вызывающих инфекции печени. Общие патогены включают различные патогенные микроорганизмы, такие как вирусы, бактерии, грибы, спирохеты и паразиты, которые могут вызывать разнообразные инфекционные заболевания печени и различные клинические проявления. Наиболее распространенными возбудителями являются вирусы, включая вирусы гепатита (HAV~HEV), цитомегаловирус (CMV), EBV, вирус Коксаки, вирус простого герпеса типа 1/2 (HSV-1/2), вирус герпеса человека типа 6 (HHV-6) и полиовирус B19 (PHV B19). Инфекция также может быть вызвана системными вирусными инфекциями, вызывающими токсическое заболевание печени, такими как вирус геморрагической лихорадки, вирус кори, вирус краснухи и др.
Вирусный гепатит, вызванный вирусами гепатита, является наиболее распространенной формой инфекционного заболевания печени. Кроме того, относительно часто встречаются CMV-гепатит, EBV-гепатит и гепатит вируса Коксаки. Обычно заболевание проявляется в виде острого гепатита, в нескольких случаях отмечается острая печеночная недостаточность. Диагноз и дифференциальный диагноз могут быть установлены путем анализа на наличие специфических IgM-антител в сыворотке крови или (и) путем ПЦР на вирусные нуклеиновые кислоты в плазме или мононуклеарных клетках крови. Заболевание в большинстве случаев проходит самостоятельно. Некоторые поражения и проявления первичной инфекции являются общими, но могут также проявляться как хронические активные поражения или персистирующие состояния. Специфического лечения не существует, но имеются противовирусные препараты. Прогноз хороший, большинство случаев разрешается спонтанно.
ЦМВ-гепатит
Цитомегаловирусный гепатит — это заболевание печени, вызванное цитомегаловирусом человека (HCMV), основными клиническими проявлениями которого являются желтуха, гепатомегалия и нарушение функции печени.
CMV — один из восьми герпесвирусов человека, которые могут инфицировать как людей, так и животных. Существует несколько родов, но каждый из них имеет свою видовую специфичность. CMV инфицирует человека двумя путями: (i) активная инфекция; и (ii) латентная инфекция. CMV обладает широкой цитофильностью и восприимчив к эпителиальным, эндотелиальным и лейкоцитам, а также к специфическим паренхимальным клеткам, таким как нервные клетки мозга и сетчатки, клетки желудочно-кишечного тракта и гепатоциты. Заболеваемость CMV-инфекцией в разных странах мира значительно варьируется в зависимости от возраста, иммунного статуса и специфики клеток тканей организма. В развитых странах, таких как Великобритания и США, распространенность позитивности антител к CMV среди людей с умеренным и высоким социально-экономическим уровнем колеблется от 50% до 80%, при этом почти 20% детей в возрасте до 15 лет и 50%-60% людей в возрасте до 25-30 лет инфицированы CMV; в то время как в развивающихся странах 80% детей инфицируются в возрасте до 3 лет, и частота врожденной инфекции CMV составляет от 0,3% до 2,4%, а в зрелом возрасте уровень инфицирования может достигать 100%. Частота врожденной CMV-инфекции составляет около 0,3-2,4% и может достигать 100% в зрелом возрасте.
CMV может инфицировать различные клетки печени, включая гепатоциты, эпителиальные клетки желчных протоков и эндотелиальные клетки сосудов. CMV-инфекция гепатоцитов приводит к образованию типичных внутриклеточных телец включения типа А по Каудри и увеличению инфицированных клеток. Это может сопровождаться базофильными, гранулированными включениями в цитоплазме. Эти крупные внутриядерные и цитоплазматические включения содержат вирусный капсид и специфические антигены. Типичные внутриклеточные включения являются диагностическими. Биопсия печени показывает множественные очаговые печеночные некрозы, стеатоз или макроцитоз гепатоцитов, рассеянную инфильтрацию одноядерных клеток в конфлюэнтных и центральных венозных областях, экстрамедуллярный гематопоэз и холестаз. Объем и степень вовлечения гепатоцитов определяют клиническую картину.
HCMV вызывает острый и хронический гепатит в общей популяции, и даже может вызвать острую печеночную недостаточность и цирроз печени.Не существует гендерных или сезонных различий в CMV гепатите.Клиническая картина острого CMV гепатита может включать различную степень лихорадки, и у большинства пациентов есть различная степень желтухи, с распространенным билиарным осадком.
Клинический диагноз цитомегалического гепатита должен исключать инфекцию вирусов гепатита А — Е и других патогенов, повреждающих печень (например, EBV), метаболические заболевания печени, лекарственный и токсический гепатит, а также положительный сывороточный CMV-IgM, положительный тест ПЦР или выделение CMV.
Положительный анти-CMV IgG указывает на инфекцию CMV. Переход от отрицательного к положительному анти-CMV IgG указывает на первичную инфекцию. IgM является серологическим диагностическим показателем острой инфекции. Его проведению мешают ревматоидный фактор и конкурирующие с I gG антигены, поэтому образцы необходимо предварительно обработать для их удаления, чтобы избежать ложноположительных результатов. Для обеспечения хорошей воспроизводимости и специфичности теста следует избегать повторного лизиса сывороток. Иммуногистохимия может быть использована для обнаружения антигенов CMV, таких как pp 65, в лейкоцитах периферической крови не только в качестве основы для антигенемии, но и для количественной оценки степени инфицирования CMV, а также для отслеживания изменений в течении заболевания и последствий лечения. ПЦР in situ можно использовать для выявления ДНК в клетках тканей. Кроме того, положительный результат на специфическую мРНК CMV может указывать на активную инфекцию.
Противовирусная терапия: Ганцикловир, препарат широкого спектра действия против ДНК-вирусов, обладает значительным противовирусным эффектом. Однако он действует только в зараженных вирусом клетках. Однако ганцикловир является лишь вирусным супрессантом и может только подавить вирулентные инфекции и остановить дальнейшее повреждение печени, но не уничтожить вирус полностью; у взрослых пациентов были обнаружены вирусные мутации (в основном в генах UL 97 фосфотрансферазы и UL 54 ДНК-полимутазы CMV, что приводит к устойчивости к препарату). Валганцикловир (синтетический эфир ганцикловира и валина) доступен для перорального применения у взрослых. Однако безопасность и эффективность валганцикловира, по имеющимся данным, не лучше, чем у ацикловира и ганцикловира. Ганцикловир в сочетании с гаммаглобулином и метилпреднизолоном эффективен при лечении холестаза. Фосфонофорная кислота — это противовирусный комплекс тринатрийфосфоноформата, который ингибирует ДНК-полимеразу герпесвируса человека и поэтому используется как средство против ЦМВ. Препарат выводится с мочой, и до 30% каждой дозы откладывается в костях. Дозировка для взрослых составляет 60 мг/кг каждые 8 часов в течение 14-21 дня, затем 90-120 мг/кг один раз в день для поддержания. Препарат редко используется у педиатрических пациентов из-за его нефротоксичности и скелетного отложения.
Инфекция EBV вызывает поражение печени
EBV-инфекция поражает 90% населения и связана с различными заболеваниями человека, включая инфекционный мононуклеоз, EBV-ассоциированный лимфопролиферативный фагоцитарный синдром, хроническую активную EBV-инфекцию, EBV-ассоциированные иммунодефицитные заболевания и EBV-ассоциированные опухоли (например, карцинома носоглотки, рак желудка, лимфома Буркитта, болезнь Ходжкина, T/N K-клеточная лимфома и т.д.).
EBV — это герпесвирус человека, любящий В-лимфоциты, который в первую очередь поражает В-лимфоциты и имеет сродство к В-лимфоцитам человека, клеткам глотки и железистым клеткам. Рецепторы EBV также обнаружены в околоушных протоках, глотке и некоторых эпителиальных клетках вне шейки матки.
При исследовании хронической активной EBV-инфекции в японском клиническом исследовании 82 пациентов в возрасте от 5 месяцев до 53 лет было показано, что у 79,3% пациентов была гепатомегалия, а у 67,1% — аномальная функция печени. Результаты исследования острого инфекционного мононуклеоза у взрослых в Китае показали, что у 81-91,3% пациентов были поражения, вовлекающие печень, с клиническими проявлениями нарушения функции печени. Сообщалось, что механизм повреждения гепатоцитов EBV заключается в гиперрадикализации перекисного окисления липидов в инфицированных EBV клетках, что оказывает токсическое действие на гепатоциты, однако сам EBV не оказывает прямого цитоцидного действия на гепатоциты.
Наиболее точным, удобным и быстрым методом выявления EBV в клинической практике является серологический тест на антитела. Значительное повышение титра антител IgM на ранних стадиях EBV-инфекции указывает на наличие первичной EBV-инфекции, а положительные антитела IgM свидетельствуют об острой инфекции.
Традиционная лабораторная диагностика EBV-инфекции основана на анализе на антитела, который выявляет положительный VCA-IgM и отрицательный EBNA-IgG для подтверждения инфекции, но VCA-IgM недолговечен и поэтому недостаточно чувствителен. Для подтверждения EBV-инфекции в настоящее время используется тест на нагрузку EBV в сыворотке крови. Также было высказано предположение, что ДНК EBV в мазке из горла более чувствительна, чем ДНК EBV в сыворотке крови. При хронической EBV-инфекции диагностическим является положительный результат биопсии тканей на ДНК EBV.
Отсутствуют единые и эффективные протоколы лечения. Противовирусные препараты, такие как ацикловир и ганцикловир, могут временно снизить вирусную нагрузку, которая восстанавливается после прекращения приема препаратов. Имеются отдельные сообщения об эффективном лечении интерфероном и IL-2. В тяжелых случаях может применяться иммунохимиотерапия, например, гормоны, этопозид и циклоспорин. Переливание аутологичных или донорских EBV-специфических Т-клеток или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может восстановить эффективный иммунитет в организме, но существует высокий риск осложнений.
Поражение печени в результате коксакивирусной инфекции
Коксакивирус — это энтеровирус, вирус с малой РНК. Он был выделен в 1948 году в районе Коксаки в штате Нью-Йорк, США. Коксакивирусная инфекция является распространенным клиническим состоянием, но в прошлом понимание болезни было ограничено отсутствием широко распространенного иммунологического тестирования сыворотки крови. В последние годы доступность анализа сыворотки на антиген коксакивируса (CBV-A g) и антитела (CBV-IgM) позволила улучшить диагностику коксакивирусной инфекции.
Коксакивирус заражает человека фекально-оральным, респираторным и насекомоядным путем, что приводит к виремии. Основными органами-мишенями являются менинги, сердце, кожа и мышцы, но поражен может быть любой орган тела, а клиническая картина сложна и разнообразна. Заболевание связано не только с репликацией вируса и повреждением клеток-мишеней, но и с иммунным ответом хозяина на вирус. Клинически у некоторых пациентов наблюдается заболевание, похожее на инфекционный мононуклеоз, при этом примерно у 31,6% пациентов наблюдается гепатомегалия, а у 16,3% — нарушение функции печени.
Сообщалось о семейных кластерах, беременные женщины и новорожденные заболевают в тяжелой форме с высокой температурой, печеночной недостаточностью и нарушениями коагуляции, прогноз плохой.
Существуют данные, полученные в педиатрической популяции, показывающие, что интерферон может сократить течение болезни. Также было показано, что в отсутствие селена и витамина Е коксакивирусы подвержены точечным мутациям, которые вызывают фенотипические изменения и повышают патогенность. Существуют доказательства того, что микроэлементы, включая медь, железо и селен, принимают непосредственное участие в репликации вируса Коксаки. Поэтому добавки витаминов и микроэлементов, регулирующие иммунную функцию организма, могут быть полезны для профилактики и лечения коксакивирусной инфекции.
Поражение печени, вызванное герпесвирусом человека 6
Герпесвирус человека типа 6 — это новый тип герпесвируса, открытый в 1986 году. Впервые он был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови шести пациентов со СПИДом и лимфопролиферативными заболеваниями. Его морфологическая структура похожа на структуру других представителей семейства герпесвирусов, но его иммунология и молекулярная вирусология отличаются от известных герпесвирусов, таких как HSV, VZV, CMV и EBV. Было установлено, что инфекция HHV-6 очень распространена среди здорового населения и связана со многими клиническими состояниями, такими как: сыпь в раннем детстве, синдром хронической усталости, у реципиентов трансплантата органов, СПИД, инфекционный мононуклеоз, рассеянный склероз, асептический менингит и энцефалит.
Первичная инфекция HHV-6 чаще всего происходит в младенчестве и раннем детстве, а затем долгое время остается латентной в организме носителя, не вызывая клинических симптомов. Первичные инфекции редко встречаются у взрослых. Когда сопротивляемость организма ослаблена и иммунная система подавлена, латентная инфекция HHV-6 может активизироваться и перерасти в персистирующую инфекцию.
Повторное появление HHV-6 очень часто встречается после трансплантации печени. У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно и только тест положительный; лишь у небольшой части развивается лихорадка, сыпь, подавление костного мозга, гепатит, пневмония или даже энцефалит. Ранее сообщалось, что герпесвирусные инфекции, включая HSV, HZV, HHV-6, EBV и CMV, проявляются в виде легкого, самоограничивающегося острого гепатита у иммунокомпетентных взрослых. Однако все больше и больше последних сообщений подтверждают, что все эти вирусы герпеса могут вызывать острую печеночную недостаточность у иммунокомпетентных взрослых. Сообщалось также, что HHV-6 вызывает смертельный фульминантный миокардит в сочетании с фульминантным гепатитом. Кроме того, HHV-6 может усиливать отторжение и усугублять патологию печени совместно с CMV и HCV.
Диагностика инфекции HHV-6 основана на вирусологических, серологических и молекулярно-биологических тестах. В острой фазе вирус может быть выделен из слюны, лимфоцитов периферической крови и трахеальных выделений больного ребенка. Быстрая диагностика может быть проведена с помощью непрямых тестов иммунофлюоресценции. Вирусная ДНК также может быть обнаружена с помощью гибридизации in situ, методов ПЦР, иммуноблотинга и т.д.
Сообщалось, что ганцикловир и валганцикловир предотвращают заражение HHV-6 после трансплантации печени. Было показано, что лечение ганцикловиром, цидофовиром и фосфонатом эффективно подавляет репликацию HHV-6 у пациентов с подтвержденной инфекцией HHV-6. Однако они в основном являются тестами in vitro и не могут точно предсказать восприимчивость лекарств in vivo и редко используются в клинической практике.
Поражение печени, вызванное человеческим микровирусом B19
Инфекция ВПЧ В19 является распространенным инфекционным заболеванием человека. Инфекция ВПЧ В19 широко распространена в здоровых популяциях, ее распространенность среди населения составляет более 60%. Микровирус человека B19 — единственный вирус из рода Microvirus, который, как известно, тесно связан с заболеваниями человека, включая фульминантный гепатит, эритродерматит, ремиттирующий криз, хроническую анемию и артрит.
Человеческий микровирус B19 может вызывать острую печеночную недостаточность у пациентов в состоянии иммуносупрессии и у некоторых иммунокомпетентных инфицированных пациентов. В японском исследовании у 35,7% из 47 пациентов с посттрансплантационным фульминантным гепатитом был выявлен ВПЧ B19, и в этом году появилось несколько сообщений об острой печеночной недостаточности и последующей трансплантации печени у иммунокомпетентных взрослых, инфицированных этим вирусом. Также было высказано предположение, что неструктурный белок NS1 ВПЧ B19 играет важную роль в патогенезе острой печеночной недостаточности, возможно, через ингибирование активности натрий-водородного обмена ВПЧ B19 NS1, который индуцирует апоптоз путем изменения внутриклеточного значения рН.
Метод EL ISA в настоящее время широко используется для выявления антител IgG и IgM к ВПЧ B19. Положительный IgM к ВПЧ B19 указывает на недавнюю и острую инфекцию и подходит для ранней диагностики ВПЧ B19. Флуоресцентная количественная ПЦР является простой, быстрой, специфичной, чувствительной, надежной, стабильной и количественной и может быть использована для скрининга крови пациентов в острой и хронической стадиях инфекции ВПЧ B19 и в популяции доноров крови. Некоторые исследования подтвердили персистирующую инфекцию ВПЧ B19 путем обнаружения ДНК ВПЧ и специфического для CD4+ Т-клеток вирусного белка VP1 в сыворотке крови пациентов.
Не существует одинаково эффективных схем лечения. Исследования вакцин in vitro все еще находятся на ранних стадиях.