Хроническая крапивница — это очень распространенное клиническое состояние, этиология и патогенез которого недостаточно хорошо изучены, а лечение является симптоматическим, при этом состояние легко рецидивирует и влияет на качество жизни пациентов. В последние годы, с развитием научных исследований, понимание болезни значительно изменилось, что привело к обновлению концепции клинического лечения. Однако иногда неспособность правильно понять природу заболевания в клинической практике часто приносит пациентам ненужную физическую и психическую нагрузку. С этой целью в данной статье обсуждаются соответствующие вопросы в свете последних научных достижений за рубежом следующим образом.
1. лечение по-прежнему сосредоточено на борьбе с симптомами, а этиологическое лечение имеет ограниченное значение
Этиологическое лечение является основой для лечения многих заболеваний, но в случае хронической крапивницы отсутствует адекватная теоретическая и клиническая исследовательская поддержка для разработки этиологического лечения. Центральным вопросом в патогенезе хронической крапивницы является активация тучных клеток, а причины активации тучных клеток сложны [1]. Учитывая участие как иммунных, так и неиммунных механизмов в активации тучных клеток, особенно неиммунные факторы играют важную роль в патогенезе крапивницы, что затрудняет клинический анализ и интерпретацию этиологии.
1.1 Классические реакции первого типа трудно объяснить патогенез хронической крапивницы
Аллергические реакции I типа могут вызывать крапивницу, но они имеют свои особенности. Обычно они имеют четкую этиологию, например, прием определенных продуктов питания, лекарств или инфекций, и начало заболевания обычно происходит в течение 24 часов после воздействия этих аллергенов, сопровождаясь системными симптомами, такими как боль в животе, нарушение дыхания или даже шок. На самом деле, хроническая крапивница с вышеупомянутыми патогенетическими особенностями встречается в клинической практике очень редко, и объяснить патогенез хронической крапивницы классической аллергической реакцией I типа явно сложно [1].
Тесты на аллергены проводились у пациентов различными способами, однако их положительные результаты едва ли совместимы с началом заболевания у пациента и подтверждают ограниченную роль аллергенов в патогенезе хронической крапивницы. Таким образом, место классических аллергических реакций I типа в патогенезе хронической крапивницы оспаривается, и слепое проведение тестирования на аллергены или даже десенсибилизации явно нецелесообразно.
1.2 Диета и крапивница
Крапивница, опосредованная диетой через иммуноглобулин Е (IgE), обычно имеет следующие характеристики: развивается через несколько минут или 1-2 часа после приема пищи, длится несколько дней и исчезает, сопровождается усилением респираторных или желудочно-кишечных симптомов. Как видно из приведенных выше характеристик, взрослые редко страдают пищевой IgE-опосредованной крапивницей, особенно хронической.
Острая крапивница, опосредованная IgE от контакта с пищевыми продуктами, легко идентифицируется по этиологии и часто связана с орофациальными проявлениями, усугубляется при повторном воздействии и сопровождается ангионевротическим отеком и системными симптомами. Если пища загрязнена плесенью, пылевыми клещами, пищевыми добавками или приправами, трудно точно определить возможную причину. Кроме того, другими распространенными причинами IgE-опосредованной крапивницы могут быть протеаза пенициллина у насекомых, шерсть или слюна животных, биологические дезактиванты и белки латекса.
Не IgE-опосредованная крапивница, связанная с пищей, играет более важную роль в развитии крапивницы, чем IgE-опосредованная крапивница. Предполагается, что природные салицилаты в продуктах питания или пищевых добавках, включая искусственные красители (азо- или неазокрасители), консерванты (например, сульфиты, нитриты), антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол, бензилбутират) и подсластители (например, аспартам) могут вызывать крапивницу, особенно у пациентов с историей острой крапивницы, вызванной пероральными НПВС, тестами «кожный укол» и др. Тесты на сывороточные специфические IgE могут быть отрицательными. У некоторых пациентов употребление яичных белков, моллюсков и клубники может непосредственно стимулировать высвобождение гистамина из тучных клеток и т.д. после всасывания через пищеварительный тракт.
Другой очень редкой формой крапивницы, опосредованной пищей, является отравление гистамином, которое в основном вызывается употреблением продуктов, содержащих большое количество гистаминовых компонентов. Классическим примером является отравление скумбриевой рыбой, особенно в тех случаях, когда неправильное хранение рыбы приводит к бактериальному распаду гистидина с образованием гистамина. Начало заболевания обычно наступает через час после употребления и сопровождается системными симптомами, включая бронхоспазм и гипотензию в тяжелых случаях.
Роль диетических вмешательств в лечении крапивницы дискутируется. Индукция или обострение крапивницы под воздействием пищи или пищевых добавок вызывает беспокойство уже давно. Одно исследование показало, что пищевые дрожжи или фильтрат Candida albicans могут усугублять крапивницу, а положительный кожный тест на Candida был обнаружен у 69% таких пациентов, большинство из которых хорошо реагировали на диету с низким содержанием дрожжей. Впоследствии, после более чем 10 лет исследований, было установлено, что IgE-опосредованная крапивница, вызванная пищевыми продуктами или пищевыми добавками, встречается редко, но интерес представляют псевдоаллергические реакции, не связанные с молекулой IgE. Однако тесной связи между пищей и развитием крапивницы с помощью пищевых провокационных тестов или ограничительных диет не обнаружено. Таким образом, роль ограничения питания в контроле развития хронической крапивницы до сих пор ставилась под сомнение.
Ограничение продуктов с низким содержанием салицилатов необходимо пациентам с тяжелым течением заболевания, сочетающимся с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, спровоцированным или усугубленным применением аспирина или НПВС, и особенно если лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов эффективно. Ограничение диеты должно быть взвешено с точки зрения «за» и «против», чтобы не нанести пациенту больший вред, чем сама крапивница, жестким ограничением диеты, а также если простые и регулярные лекарства эффективны в лечении заболевания, то нет необходимости в продолжении строгого ограничения диеты. Ограниченная диета с низким содержанием салициловой кислоты при крапивнице у детей имеет больше смысла, чем у взрослых, особенно у пациентов, у которых начало или обострение заболевания связано с пищей.
Кроме того, хотя многочисленные исследования показали, что чувствительность к металлам, химическим веществам и пищевым добавкам играет важную роль в развитии крапивницы, частота положительных патч-тестов у пациентов с крапивницей очень схожа с таковой у нормальных людей. sharma et al [2] применили стандартный патч-тест к 57 пациентам с хронической крапивницей неизвестного происхождения и обнаружили, что у 11 был один или более положительных антигенов патч-теста, из которых У 9 пациентов симптомы исчезли в течение 2-3 недель после избегания соответствующего аллергена или диетического контроля, продолжавшегося 6 недель. В двух других случаях наблюдалась частичная ремиссия. Хотя известно, что избегание этих факторов, включая контроль питания, приводит к ремиссии у некоторых пациентов, строгие контролируемые исследования отсутствуют, и нет доказательств, позволяющих предположить сильную связь между облегчением симптомов и избеганием этих веществ.
1.3 Инфекция Helicobacter pylori (Hp) и хроническая крапивница
Инфекция Hp может быть причиной некоторых рецидивирующих эпизодов хронической крапивницы. Причины или доказательства, подтверждающие связь развития хронической крапивницы с инфекцией Hp, включают.
(i) Наличие у пациента специфических анти-Hp антител IgE-типа и подтверждение методом вестерн-блоттинга, что IgE в сыворотке является антителом против Hp44kD;
(ii) Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов регулировалось Hp;
(iii) Исследования in vitro и in vivo показали, что Hp и его компоненты могут вызвать повреждение и дисфункцию микрососудов, что может вызвать или усугубить образование отека кожи или ветряных масс;
(iv) Местная колонизация Hp и возникающее хроническое воспаление могут регулировать системный иммунный процесс и усиливать воспалительную реакцию кожи путем выработки различных медиаторов или цитокинов;
⑤ Небольшая часть пациентов улучшается после лечения анти-Hp;
(6) Hp может стимулировать аутоиммунный ответ организма посредством молекулярного моделирования, и было показано, что у пациентов с положительным кожным тестом на аутологичную сыворотку (ASST) может быть отрицательный ASST после лечения анти-Hp по мере улучшения их состояния. Однако распространенность инфекции Hp у пациентов с хронической крапивницей не выше, чем в нормальной популяции, и отсутствуют прямые доказательства исследований in vivo и ex vivo, что Hp вызывает хроническую крапивницу.
Считается, что при наличии инфекции Hp нарушается слизистый барьер желудочно-кишечного тракта, что приводит к более легкому всасыванию антигенов или других провоспалительных факторов в кишечнике и воздействию иммунной системы для запуска или обострения хронической крапивницы. Кроме того, токсины или компоненты Hp действуют как суперантигены, образуют в организме комплексы антиген-антитело или Hp-миметические антигены, включая антиген Льюиса, гликозильные конъюгаты сиаловой кислоты, ламинин и его остатки, которые запускают или усугубляют воспалительный процесс крапивницы. В заключение следует отметить, что роль Hp как причины крапивницы или других заболеваний нуждается в углубленном изучении, тем более что инфекции Hp чрезвычайно распространены среди населения.
Поэтому лечение, направленное на удаление Hp, не рекомендуется пациентам с хронической крапивницей. У пациентов, клинически устойчивых к антигистаминной терапии, можно попробовать провести 1-2 курса анти-Hp-терапии, если исключены другие предрасполагающие факторы и обнаружены признаки Hp-инфекции. Лекарство состоит из следующих 3 компонентов, т.е. ингибитор протонной помпы (PPI) + висмут + антибиотик (включая либо амоксициллин, либо тетрациклин, либо фуразолидон).
1.4 Вопросы лечения при заболеваниях щитовидной железы и крапивнице
Исследования показали, что у 18,1% пациентов с хронической крапивницей имеется сочетание заболеваний щитовидной железы. Эффективного облегчения состояния и снижения частоты рецидивов можно добиться с помощью перорального приема тироксина [3].
В заключение следует отметить, что, согласно современному состоянию исследований, ценность проведения этиологических исследований лечения для контроля развития хронической крапивницы весьма ограничена, и необходимо провести более глубокую работу.
2. антигистаминные препараты по-прежнему являются основными препаратами, используемыми в лечении хронической крапивницы, однако следует отметить изменения в стратегии лечения антигистаминными препаратами
2.1 Неседативные антигистаминные препараты второго поколения являются препаратами выбора при хронической крапивнице
Мета-анализы показали, что антигистаминные препараты второго поколения очень похожи на антигистаминные препараты первого поколения в лечении хронической крапивницы, но имеют значительно меньше побочных эффектов, и большинство из них эффективно контролируют симптомы с помощью одной ежедневной дозы, что делает их основным средством лечения хронической крапивницы. И снова есть некоторые различия между антигистаминными препаратами второго поколения. Цетиризин и левоцетиризин по-прежнему обладают различной степенью седативного действия, особенно при увеличении дозы. Некоторые антигистаминные препараты, такие как Авастин, требуют 3 ежедневных доз из-за их короткого периода полураспада, что влияет на соблюдение пациентом режима приема.
Некоторые антигистаминные препараты, такие как имипрамин и лоратадин, все еще метаболизируются печеночными ферментами метаболизма лекарственных средств (CYP450), поэтому необходимо учитывать потенциальное лекарственное взаимодействие, кардиотоксичность (в основном удлинение интервала Q-T), а также соблюдать осторожность у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями. Цетиризин, имипрамин, левоцетиризин и лоратадин оказывают противовоспалительное действие в терапевтических дозах. Имипристин обладает четким анти-5 липоксигеназным эффектом и уникальными противовоспалительными свойствами, антагонизируя метаболизм лейкотриенов, что теоретически должно быть более актуально при крапивнице, связанной с диетой.
Когда антигистаминная терапия неэффективна, вопрос о том, что предпочесть — смену вида или комбинации препаратов или увеличение дозы одного препарата, — представляет большую клиническую проблему. Это основано на том, что фармакокинетика различных антигистаминных препаратов различается у разных людей, или что их фармакологические эффекты несколько отличаются. Различия в фармакокинетике, сродстве к H1-рецепторам и концентрации препарата, достигающей кожи, могут быть продемонстрированы в тестах на торможение гистамин-опосредованного ветрогонного действия, хотя это не является определяющим для клинического ответа на лечение. Терапевтические эффекты антигистаминных препаратов первого и второго поколения очень схожи в отношении одного препарата.
Большинство многоцентровых клинических исследований показывают, что нет существенной разницы в эффективности гистаминных препаратов второго поколения при лечении крапивницы, особенно хронической идиопатической крапивницы, и также было установлено, что смена препаратов часто неэффективна, что отражает ограниченную ценность смены для повышения эффективности одного антигистаминного препарата, если он неэффективен.
В основе неэффективности антигистаминной терапии лежит то, что антигистаминные препараты не полностью блокируют три события, которые следуют за активацией тучных клеток, включая дегрануляцию, синтез и высвобождение воспалительных факторов и метаболизм простагландинов. Сравнительное исследование показало, что в случаях, когда антигистаминные препараты были неэффективны, в тканях преобладала инфильтрация полиморфноядерными клетками, а в крови в разной степени повышался уровень различных медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, простагландины и цитокины, в дополнение к присутствию гистамина. Поэтому необходимость повышения эффективности антигистаминных препаратов тесно связана с более широкими противовоспалительными свойствами антигистаминных препаратов. Европейское общество аллергических реакций и Британское общество аллергии и клинической иммунологии (BSACI) совместно выступают за то, что увеличение дозы препарата в случаях, не требующих лечения, является предпочтительной стратегией лечения. Увеличение дозы антигистаминных препаратов — это способ повысить способность антигистаминных препаратов оказывать более широкий противовоспалительный эффект, одновременно антагонизируя гистаминовые рецепторы.
Антигистаминные препараты не только блокируют активность H1-рецепторов, но и могут оказывать различные противовоспалительные эффекты. В случае с дезлоратадином противовоспалительный эффект может быть достигнут несколькими способами. Во-первых, дезлоратадин стабилизирует мембраны тучных клеток и базофилов и влияет на высвобождение медиаторов через IgE-зависимые или не зависимые механизмы дозозависимым образом. Также было установлено, что дезлоратадин подавляет высвобождение медиаторов воспаления из лейкоцитов. Эозинофилы являются важными эффекторными клетками в формировании поздней фазы аллергического воспаления, и дезлоратадин может уменьшить местную инфильтрацию эозинофилов при воспалении путем ингибирования секреции молекул адгезии и хемокинов.
В одном исследовании для лечения аллергического ринита назначался пероральный декслоратадин по 20 мг в день и перекрестно с плацебо. Было установлено, что декслоратадин эффективно снижал величину снижения уровня эозинофилов и базофилов в крови, а уровень хемотаксического фактора эозинофилов (Эотаксин) в назальных выделениях значительно снизился по сравнению с группой плацебо. Считается, что этот эффект не возникает из-за блокирования H1-рецептора. Аналогичным образом, многочисленные исследования показали, что дезлоратадин подавляет выработку молекул адгезии и регулирует баланс Th1/Th2, таким образом, действуя как противовоспалительное средство несколькими способами. Таким образом, декслоратадин может блокировать общий аллергический воспалительный процесс, и этот фармакологический эффект достигается при низких концентрациях (от 10-9 до 10-7 М). Недавние исследования показали, что дезлоратадин может достигать противовоспалительного эффекта путем ингибирования экспрессии гена NF-κB и контроля ключевых аспектов экспрессии клеточных факторов воспаления [7].
Отсутствуют дополнительные клинические исследования, подтверждающие, может ли увеличение дозы препарата повысить эффективность. Недавно Siebenhaar et al [8] провели плацебо-контролируемое перекрестное исследование с использованием высоких доз дезлоратадина в лечении приобретенной холодовой крапивницы. Исследование проводилось на фоне рекомендации Европейского общества аллергических реакций и клинической иммунологии о применении более высоких доз антигистаминных препаратов в случаях холодовой крапивницы, когда терапия обычными дозами не дала результатов. Авторы отобрали 30 случаев приобретенной холодовой крапивницы, которые лечились плацебо, 5 мг ежедневно и 20 мг ежедневно, каждый в течение 7 дней с последующим периодом вымывания 14 дней, и наблюдали за переносимостью холодового провокационного теста, изменениями продукта ветряной группы и побочными эффектами после лечения. Результаты показали, что суточная доза 5 мг была эффективна для улучшения переносимости холода и уменьшения обветривания, а суточная доза 20 мг имела значительно больший терапевтический эффект, чем суточная доза 5 мг, при этом не было обнаружено, что повышенная доза увеличивает побочные эффекты, такие как седативный эффект или сонливость, и хорошо переносится пациентами.
Таким образом, данное исследование показало, что увеличение дозы антигистаминных препаратов может повысить эффективность лечения крапивницы без соответствующего увеличения побочных эффектов, что подтверждает рекомендации Европейского общества аллергологии и клинической иммунологии, которое выступает за увеличение дозы антигистаминных препаратов за счет неэффективности обычной дозы. Также утверждается, что поскольку кожный скрейпи в основном опосредован гистамином, рекомендуемое увеличение дозы антигистаминных препаратов может повысить эффективность и быть более ценным в этой группе пациентов. При увеличении дозы препарата необходимо обеспечить безопасность препарата как необходимое условие, при этом лоратадин, дезлоратадин и цетиризин являются вариантами, но побочный эффект сонливости может усугубляться при увеличении дозы цетиризина. Доказательства клинического применения повышенных доз других препаратов отсутствуют по сравнению с рекомендованными выше препаратами.
2.2 Антигистаминные препараты первого поколения должны быть первым выбором для комбинированной терапии, когда антигистаминные препараты второго поколения неэффективны
Побочные эффекты первого и второго поколения схожи по эффективности, но есть существенные различия в побочных эффектах. Побочные эффекты первого поколения, особенно сонливость и седативный эффект, значительно сильнее, чем у второго поколения, и являются важными факторами качества жизни пациентов, если только их седативный и сонливый эффекты не являются полезными для уменьшения зуда и улучшения сна. Однако, объективно говоря, антигистаминные препараты первого поколения не менее эффективны, чем препараты второго поколения, в борьбе с крапивницей, особенно с точки зрения эффективности.
Каплан [9], обобщив клинический опыт и проведя этиологический анализ 10 000 случаев, пришел к выводу, что эффекты и побочные действия антигистаминных препаратов должны анализироваться объективно. Фактически, пациенты с крапивницей, которые не могут спать из-за зуда, могут более продуктивно работать при пероральном приеме антигистаминных препаратов первого поколения. Побочные эффекты любого антигистаминного препарата, такие как седативный эффект, являются незначительными по сравнению с кортикостероидами, циклоспорином А и т.д. и приемлемы для пациента.
Влияние седации на работу, учебу и жизнь следует наблюдать в течение более 2 недель, а не оценивать с точки зрения нескольких часов или 1-2 дней. Хотя антигистаминные препараты первого поколения рассматриваются из-за их побочных эффектов, их более широкие фармакологические эффекты, включая антиадренергический эффект, анти-5-гидрокситриптаминовый эффект, антибазофильную дегрануляцию и воздействие на H4-рецепторы (которые тесно связаны с зудом и т.д.), являются важной основой для контроля приступов крапивницы, и поэтому клинически рекомендуются как препараты первого выбора для комбинированной терапии.
Комбинированное лечение антагонистами H1 и H2 рецепторов в большинстве случаев неэффективно. Было установлено, что антагонисты H2-рецепторов сами по себе, по-видимому, не оказывают определенного эффекта в уменьшении зуда и улучшении флоры. В настоящее время считается, что комбинация двух классов препаратов повышает эффективность в первую очередь за счет конкуренции за зависимость от печеночного фермента метаболизма лекарств CYP3A4, тем самым повышая уровень антигистаминных препаратов в крови, а не синергично, антагонизируя H1 и H2 рецепторы, как это было установлено. Поэтому сочетание антагонистов H2-рецепторов с теми антигистаминными препаратами второго поколения, которые не зависят от печеночного метаболизма, такими как цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин и фексофрадин, явно нецелесообразно и не позволяет эффективно улучшить клинические исходы.
2.3 Обоснование для поддерживающей терапии
Теоретическая основа поддерживающей терапии после купирования симптомов заключается в том, что антигистаминные препараты могут действовать как контр-агонисты, оказывая длительное влияние на состояние активации гистаминовых рецепторов. Гистамин стабилизирует активированный рецептор, а антигистаминные препараты стабилизируют неактивированный рецептор.
Антигистаминные препараты оказывают свое фармакологическое действие не через связывание антагониста гистамина с рецептором, а являются контр-агонистами, которые могут оказывать торможение активации гистаминовых рецепторов в отсутствие гистамина. Введение теорий агониста и контр-агониста в интерпретацию фармакологических эффектов антигистаминных препаратов имеет определенное значение, особенно в связи с тем, что использование антигистаминных препаратов для лечения хронической крапивницы для полного контроля симптомов все же требует дальнейшего периода поддерживающей терапии для дальнейшего снижения состояния активации гистаминовых рецепторов и предотвращения рецидивов заболевания из-за немедленного прекращения приема препарата [10]. Продолжительность поддерживающей терапии не подтверждается большим количеством клинических данных, и рекомендуется, что пациенты с крапивницей в целом должны поддерживаться в течение 3-4 месяцев, а в особых случаях, таких как физическая крапивница и при положительной ASST, необходимо продлить терапию до 6 месяцев или дольше, как четко рекомендуется в руководстве BSACI.
2.4 Применение антигистаминных препаратов в особых популяциях должно быть обосновано их рациональностью
2.4.1 Применение препарата при беременности и грудном вскармливании В принципе, антигистаминные препараты следует по возможности не принимать во время беременности. Клинические наблюдения показали, что у большинства пациенток с хронической крапивницей симптомы во время беременности уменьшаются или исчезают. Однако если симптомы обостряются и серьезно влияют на работу и жизнь, необходимо принимать меры по лечению. При выборе антигистаминных препаратов пациенты должны быть проинформированы о том, что не существует абсолютно безопасного и надежного препарата, и выбрать относительно безопасный и надежный препарат по принципу баланса.
Установлено, что большинство антигистаминных препаратов могут выделяться в грудное молоко, но цетиризин, лоратадин и дезлоратадин выделяются в грудное молоко в относительно низких концентрациях. Поэтому эти препараты могут быть рекомендованы кормящим женщинам, которые вынуждены принимать пероральные препараты из-за приступа крапивницы, причем в минимально возможной дозе. Сообщалось, что хлорфенирамин обладает побочными эффектами, такими как снижение аппетита и сонливость у младенцев, поэтому его следует избегать.
2.4.2 Проблемы с лекарствами у детей Неспецифические препараты-антагонисты H1-рецепторов по-прежнему являются препаратами первой линии выбора для лечения крапивницы у детей, но большинство антигистаминных препаратов назначаются для применения в возрасте 12 лет и старше. Существуют значительные различия в возрастных ограничениях и дозах, используемых для разных препаратов. Цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин и лоратадин выпускаются в форме сиропа для педиатрического применения, но дезлоратадин одобрен для применения в самом младшем возрасте от 1 до 5 лет.
Только хлорфенирамин и гидроксизин можно использовать у детей в возрасте до 1 года. У пациентов, не ответивших на лечение, возможно лечение повышенными дозами, комбинированными седативными (для приема ночью) и неседативными (для приема днем) антигистаминными препаратами. Исходя из этого, можно попробовать антагонисты H2-рецепторов и антагонисты лейкотриеновых рецепторов, причем последние — у детей старше 6 месяцев. Тяжелых и резистентных к лечению пациентов можно лечить кортикостероидами в течение короткого периода времени, но использовать с осторожностью и не допускать побочных эффектов лекарства.
3. Выбор антигистаминных препаратов для пациентов с резистентностью к лечению
3.1 Определенно эффективные методы лечения
(1) Кортикостероиды: При тяжелой острой крапивнице, которая может сочетаться с ангионевротическим отеком или системными симптомами, необходим короткий курс пероральных кортикостероидов. При лечении хронической крапивницы следует по возможности избегать длительного применения кортикостероидов. Когда их необходимо использовать, они должны быть строго показаны, суточная доза должна контролироваться (рассмотрите возможность использования низкой дозы, преднизона: 10 мг/день или 20-25 мг каждый второй день), с регулярным наблюдением и вниманием к управлению побочными эффектами, особенно остеопорозом.
В одном из исследований сообщалось о лечении кожной золотухи кортикостероидами, и было установлено, что они более эффективны, чем цетиризин, в борьбе с симптомами, но побочные эффекты были также очень выражены, и рецидивы наблюдались и после прекращения приема препарата [16]. Оказывается, что кортикостероидная терапия не уменьшает количество рецидивов и может провоцировать формирование кортикостероид-зависимой крапивницы.
(2) Циклоспорин А: Циклоспорин А также клинически изучен и доказал свою эффективность в лечении стойкой и устойчивой к лечению хронической крапивницы. Учитывая побочные эффекты и относительно высокую стоимость препарата, он используется в качестве альтернативной терапии только в тех случаях, когда кортикостероидная терапия неэффективна, когда для контроля симптомов необходимы более высокие дозы, или когда побочные эффекты кортикостероидов непереносимы и противопоказаны.
3.2 Исследования показывают, что существует недостаток эффективного лечения, подтвержденный многоцентровыми двойными слепыми контролируемыми исследованиями
3.2.1 Терапевтическая ценность антигистаминных препаратов в сочетании с антикоагулянтами у пациентов с хронической крапивницей, положительно реагирующих на АССТ Исследования показали, что кожные тесты с аутологичной плазмой у пациентов с хронической крапивницей дают до 95% положительных результатов, тогда как тесты с сывороткой дают лишь 25%-50% положительных результатов, что позволяет предположить, что в развитии крапивницы может участвовать система гемагглютинации. Дипиридамол является ингибитором адгезии тромбоцитов. В одном исследовании 64 пациента с хронической крапивницей, у которых был положительный аутологичный плазменный кожный тест (APST), были случайным образом разделены на комбинированную группу из 34 пациентов и контрольную группу из 30 пациентов. Разница была значительной (P < 0,05), что говорит о том, что аномальная активация коагуляционной и фибринолитической системы в развитии хронической крапивницы играет определенную роль, и что можно проводить соответствующие терапевтические мероприятия. Также было установлено, что применение антикоагулянтов, таких как варфарин и гепарин натрия, дает положительные результаты, что позволяет предположить, что антикоагулянтная терапия играет определенную роль в лечении крапивницы и более актуальна для пациентов с отрицательным результатом ASST [11]. 3.2.2 Антилейкотриеновая и простагландиновая терапия Высвобождение гистамина из тучных клеток является важной частью патогенеза хронической крапивницы, но простагландины и лейкотриены также играют важную роль в патогенезе. Тучные клетки в коже могут вырабатывать простагландин D2 (PGD2), синтезируемый в основном циклооксигеназой 2 (COX-2), а также лейкотриен C4 (LTC4) через 5-липоксигеназный путь. И то, и другое может вызывать или усиливать образование ветровых масс. Кроме того, COX1 может вырабатывать простагландин E2 (PGE2), который может снижать синтез LTC4. Классические НПВС могут блокировать как ЦОГ1, так и ЦОГ2 и, следовательно, влиять на выработку ПГД2 и ПГЕ2, поэтому считается, что они могут вызывать или усугублять крапивницу. Использование ингибиторов COX2, которые избирательно подавляют синтез PGD2, не влияя на синтез PGE2, теоретически может быть использовано для лечения крапивницы. Goel et al [12] использовали рофекоксиб для борьбы с трудноизлечимой крапивницей, что привело к полному прекращению лечения и успешной отмене кортикостероидов у пяти из восьми пациентов. Эффективные случаи наблюдались в течение 5-7 дней. Опухолевые клетки также могут вырабатывать PGD2, который в небольшом количестве случаев был связан с развитием крапивницы. Также ингибиторы COX2 могут быть эффективны против опухолей толстой кишки, прямой кишки, молочной железы и ротовой полости, поэтому применение COX2 у таких пациентов может как предотвратить развитие опухолей, так и контролировать крапивницу. Было установлено, что кортикостероиды могут избирательно подавлять экспрессию гена COX2, не влияя на COX1 или количество местных тучных клеток в коже, что имеет сходный механизм действия с механизмом действия ингибиторов COX2 при крапивнице. Таким образом, с точки зрения механизма действия ингибиторы COX2 могут заменить кортикостероиды в лечении крапивницы. Другие ингибиторы COX2 - вадексиб, целекоксиб и мелоксикам - в той или иной степени ингибируют COX1, но доказательств эффективности лечения нет. Кроме того, препараты в этой области также не получили подтверждения в многоцентровых клинических исследованиях [12]. Большинство многоцентровых двойных слепых клинических исследований с применением антагонистов лейкотриеновых рецепторов показали нечеткий терапевтический эффект. Имеется несколько сообщений о положительной эффективности их применения при НПВС или крапивнице, связанной с пищей. 3.2.3 Деслоратадин в комбинации с талидомидом при хронической крапивнице Engin et al [13] использовали талидомид в комбинации с антигистаминными препаратами в не двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором 65 пациентов с хронической идиопатической крапивницей были отобраны и рандомизированы в группу комбинации талидомида и деслоратадина и группу только деслоратадина на курс 3 месяца, с переходом на поддерживающее лечение только деслоратадином через 3 месяца. Наблюдаемые показатели включали количество ветряных скоплений в день и балл активности зудящей крапивницы. После 3 месяцев лечения результаты показали, что среднее снижение балла активности крапивницы составило 7 баллов в комбинированной группе по сравнению с 5,77 в контрольной группе, высоко значимая разница (p < 0,000 1). среднее снижение балла VAS составило 2,58 в комбинированной группе и 2,55 в контрольной группе, статистически значимая разница (p < 0,001). через 3 месяца в комбинированной группе наблюдалось снижение значения UAS на 1,16 балла, в то время как в контрольной группе - на 1,6 балла. в контрольной группе вместо этого увеличилось на 4,8. Результаты показывают, что талидомид может последовательно снижать значения UAS и VAS и приводить к полной ремиссии у некоторых пациентов. Это исследование также позволяет предположить, что воспалительный ответ играет более важную роль в формировании и рецидиве крапивницы, и что селективная противовоспалительная терапия имеет определенную пользу в улучшении симптомов крапивницы и продлении периода ремиссии. Однако это исследование имело такие недостатки, как недвойной слепой метод, короткий период наблюдения и отсутствие плацебо-контроля. 3.2.4 Успешное лечение тяжелой хронической крапивницы сульфатом гидроксихлорохина Один автор применил сульфат гидроксихлорохина для лечения 12 пациентов с тяжелой персистирующей крапивницей, которые получали пероральные гормоны для кожи и не реагировали на лечение различными антигистаминными препаратами. В 11 случаях пероральный прием гидроксихлорохина (200 мг, 2 раза в день) в сочетании с антигистаминными препаратами или доксепином уменьшил или исчезли симптомы, а кортикостероиды были постепенно отменены. 7 пациентов смогли полностью прекратить прием всех лекарств в среднем через 12 месяцев или лечились только одним антигистамином. У 2 из 7 пациентов рецидив произошел через 8 и 18 месяцев после прекращения приема лекарств, и те же результаты были достигнуты при добавлении гидроксихлорохина. Такой же эффект был достигнут при добавлении гидроксихлорохина. 3.2.5 Миртазапин при тяжелой крапивнице Миртазапин - это антидепрессант, который успешно применялся для лечения трудноизлечимого зуда, вызванного холестазом, злокачественной опухолью и лимфомой. Миртазапин был использован для лечения пациента (70 лет, женщина) с тяжелой хронической крапивницей, который потерпел неудачу в традиционном лечении, исключая множественные системные заболевания, такие как крапивный васкулит и щитовидная железа, и чьи симптомы могли быть временно и незначительно уменьшены с помощью высоких доз антигистаминных препаратов или в сочетании с коротким курсом малых доз гормонов. После 7 дней перорального приема 15 мг/кг миртазапина симптомы были полностью сняты одновременным приемом эпалматина, фексофенадина и гидроксизина. Через 10 дней антигистаминные препараты были постепенно отменены, и у пациента не было рецидива симптомов. После 1 месяца приема миртазапина прием препарата был прекращен, и симптомы вернулись через 6 дней. Комбинированное лечение вновь оказалось эффективным, и другие комбинированные препараты были отменены через 5 дней и продолжены в течение 5 месяцев для получения стабильного контроля. Он хорошо переносился пациентами при применении без существенных побочных эффектов. Подобно доксепину, он также оказывает антагонистическое действие на H1-рецепторы, но с меньшим количеством побочных эффектов и без значительных лекарственных взаимодействий, и поэтому имеет перспективы для лучшего клинического применения. 3.2.6 Салазосульфапиридин для лечения трудноизлечимой крапивницы Mcgirt et al [16] наблюдали 19 пациентов, которые не получали антигистаминного лечения в период с 2002 по 2005 год, и добавили салазосульфапиридин в начальной дозе 500 мг/день, увеличивая ее на 500 мг/день еженедельно в зависимости от ответа на лечение, со средней дозой 2-4 г/день. После значительного улучшения у 14 пациентов (74%), 4 пациента (21%) После приема средней дозы 2-4 г/день у 14 пациентов (74%) наблюдалось значительное улучшение, у 4 (21%) - незначительное уменьшение симптомов, у 1 (5%) - отсутствие эффекта от лечения, и все 13 пациентов, принимавших кортикостероиды, смогли уменьшить или прекратить прием кортикостероидов во время лечения. 3.2.7 Биологические агенты при хронической крапивнице Омализумаб при хронической крапивнице: Омализумаб - это рекомбинантное моноклональное антитело человеческого происхождения, которое связывает молекулы IgE, блокирует высокое сродство между молекулами IgE и поверхностью тучных клеток и базофилов, связывается с Ig-рецепторами и снижает экспрессию IgE-рецепторов на поверхности базофилов. Spector et al. выбрали трех пациентов с хронической крапивницей, которые были устойчивы к традиционному лечению и не показали улучшения при приеме более высоких доз антигистаминных препаратов, антилейкотриеновых средств и блокаторов H2-рецепторов. Системное лечение гормонами принесло лишь временное облегчение. У одного пациента был низкий уровень сывороточного IgE при повышенном уровне анти-IgE рецепторов, у другого - повышенный уровень сывороточного IgE, но нормальный уровень анти-IgE рецепторов, а у третьего - значительно повышенный уровень сывороточного IgE при повышенном уровне анти-IgE рецепторов. трое пациентов получали омализумаб каждые 2 недели. Результаты показали, что симптомы исчезли в течение 1 недели у двух пациентов и после 6 недель лечения у другого пациента, а уровень анти-IgE рецепторов снизился до нормы у одного пациента с повышенным уровнем. Исследование показывает, что омализумаб определенно эффективен для улучшения симптомов крапивницы и что механизм лечения нуждается в дальнейшем изучении. Другие исследователи предполагают, что омадзумаб может стать эффективным средством для пациентов с аутоиммунной крапивницей, которые не смогли ответить на лечение антигистаминными препаратами. Также проводились исследования успешного лечения холинергической крапивницы с помощью омадзумаба. (ii) Внутривенный иммуноглобулин при хронической крапивнице: исследования основаны на том, что примерно 1/3 пациентов с хронической крапивницей имеют аутоиммунную патологию, и применение внутривенного иммуноглобулина теоретически может быть использовано в качестве иммуномодулирующего средства у таких пациентов. pereira et al [18] отобрали кровати по уровню диагностики и лечения. Современные клинические проблемы. (1) Необходимы данные многоцентровых исследований на больших выборках о том, как увеличивать дозу и как долго ее поддерживать, если обычное клиническое лечение неэффективно. (2) Изучение факторов, влияющих на прогноз пациента и ответ на антигистаминную терапию. (3) Для изучения возможных факторов, провоцирующих или обостряющих крапивницу, 29 пациентов с признаками аутоиммунной крапивницы (неэффективной при многократном традиционном лечении или рецидивирующей после его прекращения) были отобраны для внутривенного введения иммуноглобулина, 0,15 г/кг, один раз в 4 недели в течение 6-51 месяца. После лечения у 26 пациентов наблюдалось значительное улучшение симптомов и снижение зависимости от антигистаминных препаратов, при этом активность гистамин-релизинг-активности была снижена, а 20 пациентов наблюдались в течение 20 месяцев без рецидивов после лечения. Таким образом, внутривенный иммуноглобулин является лучшей терапией для лечения пациентов с трудноизлечимой крапивницей с аутоиммунитетом. (iii) Терапия аутологичной сывороткой Bajaj и др. использовали терапию аутологичной сывороткой для лечения пациентов с ASST-положительной хронической крапивницей с положительными результатами. В ASST-позитивной группе у 35,5% пациентов наблюдалась полная ремиссия и еще у 24,2% - значительное улучшение, в то время как в ASST-негативной группе у 23% пациентов наблюдалась полная ремиссия и у 23% - значительное улучшение, причем у каждого из них была полная ремиссия и значительное улучшение. Между этими двумя показателями была значительная разница. Также в обеих группах наблюдалось значительное уменьшение зуда и снижение дозы антигистаминных препаратов. Результаты показывают, что терапия аутологичной сывороткой безусловно эффективна при ASST-позитивной крапивнице и столь же эффективна у ASST-негативных пациентов, но несколько менее эффективна. Аналогичное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Staubach et al [20] показало, что эта терапия была положительно эффективной при ASST-позитивной крапивнице, но неэффективной у ASST-негативных пациентов. 4. рекомендуемые процедуры для системных препаратов при хронической крапивнице 5. Резюме Наши дерматологи должны в полной мере использовать большое количество ресурсов случаев и активно выполнять различные задачи по улучшению клинических для предоставления более весомых доказательств для этиологических исследований, особенно уделяя внимание таким факторам, как пища, лекарства и инфекции. Клинические исследования по стандартизации терапевтических средств второго ряда (включая антагонисты H2-рецепторов, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и кортикостероиды) и рациональная оценка статуса этих средств в лечении крапивницы.