Крупные клинические исследования, опубликованные в последние годы, такие как исследования ASCOT и LIFE, а также мета-анализ, опубликованный Lindholm et al. в 2005 году [1], поставили под сомнение эффективность бета-блокаторов в лечении гипертонии и влияние длительного применения на метаболизм глюкозы и липидов. В июне 2006 года Национальный институт здоровья и клинического мастерства (NICE) и Британское общество гипертонии (BHS) совместно опубликовали обновленную версию Руководства по лечению гипертонии у взрослых (далее — Британское руководство), в котором впервые было предложено, что «β-блокаторы больше не являются препаратами первого выбора антигипертензивной терапии для большинства пациентов с гипертонией» [2]. Поскольку в настоящее время β-блокаторы являются очень широко используемыми препаратами в клиническом лечении гипертонии, а также занимают довольно важное место в лечении ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, многие отечественные эксперты также уделили большое внимание пересмотру Британских рекомендаций, касающихся β-блокаторов, и достигли консенсуса в ходе широких дискуссий.
I. Рациональность применения бета-блокаторов с точки зрения патогенеза гипертонии
Чрезмерная активация симпатической нервной системы является одним из важных механизмов, приводящих к повышению артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией [3-5]. Она проявляется усилением центральной симпатической активности, повышенным выделением норадреналина из сердца и почек, повышением симпатического тонуса мышц и снижением обратного захвата норадреналина нервными окончаниями. Активация симпатической нервной системы ① сначала способствует высвобождению ренина, увеличивая почечное сосудистое сопротивление, что еще больше активирует ренин-ангиотензиновую систему (РАС); кроме того, повышенная секреция антиноцицептивного гормона приводит к задержке воды и натрия; ② увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тонус сосудистой стенки и ее проницаемость для натрия и увеличивая чувствительность сосудов к сосудосуживающим веществам; ③ помимо положительного хронотропного и переменного силового эффекта на сердце, вызывающего изменение гемодинамики, они также вызывают пролиферацию и гипертрофию сердечных миоцитов и сосудистых гладкомышечных клеток, что приводит к ремоделированию миокарда и сосудов, тем самым играя роль в регуляции и поддержании артериального давления [3].
Бета-блокаторы не только противодействуют чрезмерной активации симпатической нервной системы и оказывают антигипертензивное действие, но и предотвращают кардиотоксическое действие катехоламинов путем снижения симпатического тонуса, подавляют чрезмерную нейрогормональную и RAS активацию и оказывают комплексную сердечно-сосудистую защиту, включая улучшение ремоделирования миокарда, снижение аритмий, повышение порога фибрилляции желудочков и предотвращение внезапной смерти. Поэтому применение β-блокаторов для лечения гипертонии имеет прочную теоретическую основу.
Британские рекомендации 2006 года по лечению гипертонии у взрослых, принимающих β-блокаторы
Британские рекомендации 2006 года ясно показывают, что бета-блокаторы больше не являются первым выбором антигипертензивной терапии для большинства пациентов с гипертонией. Руководство рекомендует следующее: при начальном фармакологическом лечении пациентов с гипертонией для пациентов старше 55 лет предпочтительны антагонисты кальция (АКБ) или тиазидные диуретики, а для пациентов моложе 55 лет — ингибиторы АПФ (ИАПФ); если монотерапия неудовлетворительна, вторым шагом должно быть лечение АКБ + ИАПФ или диуретики + ИАПФ; третьим шагом будет комбинация ACEI, CCB и диуретиков; если комбинация из трех препаратов все еще не контролирует ситуацию, рассматривается четвертый шаг лечения, который включает увеличение дозы диуретика, переход на другие диуретики, β-блокаторы или селективные α-блокаторы [2]. Между тем, Рабочая группа по разработке рекомендаций Великобритании провела анализ экономического моделирования здравоохранения, и анализ «цена-эффективность» пяти классов препаратов не выявил статистических различий в клинических исходах, хотя β-блокаторы, тем не менее, оказались в относительно невыгодном положении. В результате бета-блокаторы не рекомендуются в качестве начальной лекарственной терапии гипертонии. Однако в британских рекомендациях также говорится, что бета-блокаторы следует рассматривать у молодых пациентов с гипертонией, противопоказаниями к применению АПФ/АРБ, значительно повышенной активностью симпатической нервной системы или при беременности. В руководстве также отмечается, что поскольку подавляющее большинство данных предыдущих исследований бета-блокаторов было получено на основе атенолола, а исследований других бета-блокаторов при гипертонии мало, существует неопределенность в распространении выводов, сделанных на основе атенолола, на все бета-блокаторы, поэтому для обновления действующих рекомендаций необходимы хорошо спланированные клинические исследования применения других бета-блокаторов при гипертонии.
Научно обоснованные медицинские данные о клиническом применении β-блокаторов
Рекомендации британского руководства по применению β-блокаторов для лечения гипертонии в основном основаны на мета-анализе Линдхольма и др., опубликованном в журнале Lancet в 2005 году [1]. В этой статье было собрано 20 клинических исследований β-блокаторов для лечения гипертонии и показано, что терапия β-блокаторами повышает относительный риск инсульта на 16% по сравнению с другими препаратами, снижающими артериальное давление, и значительно увеличивает развитие диабета 2 типа. Однако у этого мета-анализа есть несколько проблем: (i) включенные исследования несколько ограничены. 17 из 20 исследований были клиническими исследованиями атенолола и только 3 — клиническими исследованиями неатенолола; часть исследований (например, MRC и MRC-O) были однослепыми [6,7]; (ii) исследование MAPHY было исключено, поскольку оно было частью исследования HAPPHY, а исследование MAPHY — это исследование, включавшее 3234 пациента по профилактике атеросклероза у пациентов с гипертонией с помощью метопролола по сравнению с диуретиками, и лечение метопрололом значительно снизило заболеваемость и смертность, внезапную сердечно-сосудистую смерть и коронарные события у пациентов по сравнению с диуретиками [8]. (iii) Анализ 17 клинических исследований атенолола в мета-анализе показал, что атенолол значительно повышал относительный риск инсульта на 26% и смерти от всех причин на 8% по сравнению с другими антигипертензивными препаратами; частота сердечно-сосудистых конечных точек, включая инсульт, существенно не отличалась по сравнению с другими препаратами, снижающими артериальное давление, поскольку клинических исследований неатенололовых β-блокаторов было слишком мало. Фактически, мета-анализ Карлберга и др. 2004 года, сравнивающий атенолол с плацебо или другими препаратами, снижающими артериальное давление [10], показал, что водорастворимый атенолол не снижает частоту сердечно-сосудистых событий и смертность при снижении артериального давления, и заявил, что атенолол больше не должен использоваться в качестве активного эталонного препарата в антигипертензивных исследованиях. Таким образом, Lindholm et al. произвольно распространили выводы, полученные в ходе клинических исследований атенолола, на другие β-блокаторы. ④ Исследование ASCOT-BPLA, включенное в мета-анализ, представляло собой сравнение двух схем лечения: β-блокаторы + диуретики против АПФ + антагонисты кальция [9]. В конце исследования только 14,3% и 8,8% пациентов получали монотерапию амлодипином или атенололом, соответственно, поэтому исследование не было сравнением бета-блокаторов с другими антигипертензивными средствами.
Бета-блокаторы для лечения гипертонии
Лечение гипертонии бета-блокаторами улучшает долгосрочные клинические показатели пациентов, включая снижение уровня смертности, инсульта и сердечной недостаточности. Многие крупномасштабные клинические исследования лечения, такие как STOP-H, MAPHY, UKPDS, CAPP и STOP-2 [8,10,11,12,13], предоставили достаточно доказательств. Первый и второй раунды проспективного мета-анализа BPLTTC, организованного Международным обществом гипертонии, показали, что β-блокаторы существенно не отличаются от антагонистов кальция или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в снижении артериального давления и уменьшении сердечно-сосудистого риска [14,15]. В исследовании MAPHY среднее наблюдение в течение 4,2 лет за 3234 пациентами с мягкой и умеренной гипертензией показало, что метопролол имел такую же антигипертензивную эффективность, как и диуретики, но общая смертность, сердечная смерть и внезапная сердечная смерть были значительно ниже в группе метопролола, чем в группе диуретиков (все P < 0,05) [8]. Основываясь на большом количестве доказательных медицинских данных о применении β-блокаторов для лечения гипертонии в течение многих лет, как отечественные, так и зарубежные руководства по лечению гипертонии определили β-блокаторы в качестве гипотензивного средства первой линии для лечения гипертонии. ⑤ В самих британских рекомендациях четко указано, что они не включают китайскую и азиатскую популяцию и что для подтверждения этого необходимы дополнительные медицинские данные, основанные на фактах. Применение бета-блокаторов после инфаркта миокарда Клиническая эффективность β-блокаторов при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) была подтверждена большим количеством клинических исследований. Данные исследований PAMI, Stent-PAMI, Air-PAMI и CADILLAC свидетельствуют о том, что применение β-блокаторов до начала реперфузионной терапии может значительно снизить заболеваемость и смертность [16,17]. Поэтому различные национальные или региональные руководства определили β-блокаторы как препарат первой линии для жизненно важного лечения у пациентов с ОИМ. В руководстве ACC/AHA 2004 года по раннему применению β-блокаторов при инфаркте говорится, что пероральные β-блокаторы (I, A) следует назначать немедленно при отсутствии противопоказаний, независимо от того, получает ли пациент тромболитическую терапию или прямое PCI; у пациентов с инфарктом с подъемом сегмента ST Консенсус экспертов ESC 2004 года дал такую же рекомендацию и заявил, что β-блокаторы могут уменьшить размер инфаркта, снизить угрожающие жизни аритмии, облегчить боль, снизить заболеваемость и смертность (включая внезапную сердечную смерть), если нет противопоказаний. Роль β-блокаторов во вторичной профилактике инфаркта также хорошо известна. Американская программа сотрудничества в области сердечно-сосудистых заболеваний 1998 года, включавшая 201 752 постинфарктных пациента, за которыми наблюдали до 2 лет, показала, что длительное лечение β-блокаторами снижает заболеваемость и смертность во всех группах пациентов [19]. Анализ серии крупных долгосрочных исследований, включавших 35 000 пациентов, переживших постинфарктный период, показал, что β-блокаторы улучшают выживаемость пациентов на 20-25% в постинфарктном периоде за счет снижения сердечной смерти, внезапной сердечной смерти и повторного инфаркта миокарда. Мета-анализ 82 рандомизированных клинических исследований (31 с длительным наблюдением) показал, что длительное применение бета-блокаторов значительно снижает заболеваемость и смертность, а также частоту сердечно-сосудистых событий, и это преимущество сохраняется даже при одновременном применении аспирина, тромболитических препаратов и ИАПФ. Углубленный анализ этих исследований выявил положительные результаты только при лечении липидорастворимыми β-блокаторами, такими как пропранолол и метопролол, тогда как при лечении водорастворимыми β-блокаторами, такими как атенолол, этот эффект не наблюдался. Бета-блокаторы при сердечной недостаточности Бета-блокаторы замедляют сердечный ритм и подавляют кардиотоксичность катехоламинов путем подавления чрезмерно активированной симпатической нервной системы, и в нескольких клинических исследованиях при систолической сердечной недостаточности (включая CIBISII, COPERNICUS и MERIT-HF) [20,21,22] было показано, что лечение бета-блокаторами значительно снижает смертность пациентов до 35%. У пациентов с комбинированным легким или умеренным нарушением систолической функции левого желудочка после инфаркта миокарда терапия β-блокаторами также значительно улучшает долгосрочный прогноз пациентов. При лечении сердечной недостаточности бета-блокаторы в сочетании с ИАПФ, как было показано, снижают распространенность и смертность от сердечной недостаточности и являются важным компонентом фармакологической схемы лечения хронической сердечной недостаточности. Национальные и международные руководства по сердечной недостаточности последовательно рекомендуют терапию β-блокаторами всем пациентам со стабильной хронической систолической сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемической кардиомиопатии, класс NYHA II-IV, без противопоказаний (I, A). Бета-блокаторы длительного действия должны применяться у всех пациентов с нарушением систолической функции левого желудочка после острого инфаркта, с симптомами сердечной недостаточности или без них, для снижения смертности (I, A). Профилактика внезапной сердечной смерти Эксперименты на животных показывают, что эффект β-блокаторов в предотвращении фибрилляции желудочков зависит от количества β-блокаторов, поступающих в центральную нервную систему, поэтому жирорастворимые β-блокаторы (такие как бисопролол, метопролол и пропранолол) могут быть лучше, чем водорастворимые β-блокаторы (атенолол) в предотвращении внезапной смерти. Напротив, липидорастворимые β-блокаторы, как было показано, значительно снижают распространенность и смертность в крупномасштабных клинических исследованиях гипертонии, острого инфаркта миокарда и вторичной профилактики после инфаркта миокарда, а также хронической сердечной недостаточности. А бета-блокаторы - единственные препараты, которые, как ни один другой, снижают внезапную смерть. При лечении инфаркта миокарда и сердечной недостаточности снижение заболеваемости и смертности происходит в основном за счет снижения частоты внезапной смерти. 26-летние проспективные исследования Фрамингема показали, что 90% внезапных кардиогенных смертей были связаны с аритмиями, а 80% аритмических внезапных смертей были связаны с желудочковыми тахиаритмиями [23]. Механизмы β-блокаторов против фибрилляции желудочков и снижения внезапной смерти Механизмы β-блокаторов против фибрилляции желудочков и снижения внезапной смерти включают: (i) повышение порога фибрилляции желудочков на 60%-80%; (ii) блокирование центральных симпатических нервов, снижение периферической симпатической возбудимости и повышение вагальной возбудимости; и (iii) снижение частоты сердечных сокращений и стабилизация электрической активности. Бета-блокаторы используются в качестве препаратов первичной и вторичной профилактики внезапной кардиогенной смерти в различных клинических рекомендациях и принципах лечения. Для пациентов с высокой частотой внезапной смерти, таких как острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и гипертрофическая кардиомиопатия, β-блокаторы являются препаратами выбора для профилактики внезапной сердечной смерти. Из приведенных выше доказательных медицинских данных о широком применении β-блокаторов в сердечно-сосудистой сфере становится ясно, что липидорастворимые β-блокаторы оказывают комплексное защитное действие на сердечно-сосудистую систему, особенно на профилактику внезапной сердечной смерти, и эту роль не могут заменить никакие существующие препараты. Целью антигипертензивной терапии является не только контроль уровня артериального давления, но и снижение частоты сердечно-сосудистых событий и долгосрочной заболеваемости и смертности пациентов. Эффективность β-блокаторов (особенно жирорастворимых β-блокаторов) в профилактике инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и внезапной смерти, в дополнение к их признанным антигипертензивным эффектам, стала неоспоримой. В условиях современного развития науки эффективность и безопасность лекарств должны пройти проверку доказательной медицины. Эффективность и побочные эффекты аналогичных препаратов с разными физико-химическими свойствами могут различаться; даже разные лекарственные формы одного и того же препарата могут иметь разное терапевтическое действие. Нет никаких научных оснований для отмены всех бета-блокаторов в качестве антигипертензивных средств первой линии только потому, что водорастворимый атенолол не обладает кардиопротекторным действием. IV. Консенсус и рекомендации китайских экспертов На основе обзора предыдущих крупномасштабных клинических исследований по применению β-блокаторов в лечении гипертонии и сопутствующих заболеваний, анализа мета-анализов клинических исследований последних лет и понимания рекомендаций NICE/BHS Великобритании по гипертонии у взрослых, китайские эксперты пришли к следующему консенсусу по применению β-блокаторов в лечении гипертонии. 1. b-блокаторы по-прежнему являются клинически эффективными и безопасными препаратами для лечения гипертонии и входят в число широко используемых в клинической практике препаратов для снижения артериального давления. Однако в связи с проблемами, выявленными в ходе клинических испытаний водорастворимых бета-блокаторов, таких как атенолол, они не рекомендуются в качестве препаратов выбора для лечения гипотонии. 2. Пациенты, которые в настоящее время лечатся бета-блокаторами, должны продолжать их использовать и не менять лекарства. 3, бета-блокаторы имеют незаменимый статус и должны быть предпочтительны для пациентов со следующими сочетанными состояниями: быстрая аритмия, ишемическая болезнь сердца (стабильная/нестабильная стенокардия, после инфаркта миокарда), сердечная недостаточность в сочетании с гипертонией; пациенты с повышенной симпатической активностью (пациенты с повышенной частотой сердечных сокращений в начале развития гипертонии, пациенты с психосоциальным стрессом, пациенты с повышенным психическим стрессом, таким как тревога, периоперационная гипертония, состояние повышенной мощности кровообращения, такое как гипертиреоз, плато жизни и др. ) и гипертония при беременности; молодые пациенты с гипертонией, которым противопоказано применение или которые не переносят ингибиторы АПФ или АРБ 4, при клиническом применении лекарственных средств, обратите внимание на использование бета-блокаторов без присущей симпатомиметической активности, высокой селективности для бета1-рецепторов или одновременно альфа-блокирующего эффекта, чтобы уменьшить неблагоприятные последствия длительного применения лекарственных средств. Селективные блокаторы β1-рецепторов и β-блокаторы с α-блокирующим эффектом отличаются от традиционных неселективных β-блокаторов тем, что их влияние на метаболизм глюкозы и липидов и периферические сосуды относительно невелико и может быть использовано более безопасно и эффективно у пациентов с диабетом в сочетании с гипертензией. Комбинация β-блокаторов и других препаратов имеет большое значение в лечении гипертонии. β-блокаторы в сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами кальция длительного действия или α-блокаторами могут не только оказывать синергическое гипотензивное действие, но и подавлять рефлекторное симпатическое возбуждение, вызванное антагонистами кальция или α-блокаторами; с точки зрения защиты органов-мишеней, комбинация β-блокаторов и ИАПФ/АРБ в настоящее время рекомендуется для лечения гипертонии в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями. в настоящее время рекомендуется в качестве стандартного лечения гипертонии в сочетании с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Благоприятное воздействие АПФ/АРБ на метаболизм глюкозы может нивелировать потенциальное неблагоприятное воздействие β-блокаторов на метаболизм глюкозы. 6. У пациентов без сердечной недостаточности следует избегать отдельной комбинации высоких доз β-блокаторов и тиазидных диуретиков, чтобы снизить вероятность возникновения нарушений метаболизма глюкозы и липидов. 7. У пациентов с гипертонической болезнью, перенесших инфаркт миокарда и сердечную недостаточность, имеющих комбинированные нарушения обмена глюкозы и липидов или метаболический синдром, β-блокаторы не рекомендуются в качестве препарата выбора для начального лечения. V. Резюме Симпатическая гиперактивация является одним из важных звеньев патогенеза гипертонии, и данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что β-блокаторы обладают четкой антигипертензивной эффективностью и кардиопротективным действием. Мета-анализы показали, что водорастворимые β-блокаторы, такие как атенолол, не снижают частоту сердечно-сосудистых событий, заболеваемость и смертность при снижении артериального давления по сравнению с другими гипотензивными препаратами, поэтому атенолол больше не должен использоваться в качестве активного эталонного препарата в антигипертензивных исследованиях и в качестве рутинного средства для лечения. Произвольное распространение неблагоприятных эффектов атенолола на другие бета-блокаторы не имеет научных доказательств. Учитывая явные защитные эффекты бета-блокаторов на сердечно-сосудистую систему, до получения дальнейших научных данных бета-блокаторы, отличные от атенолола, могут оставаться вариантом фармакологического лечения новых или молодых пациентов с гипертензией, особенно у пациентов с сочетанным постинфарктным состоянием, стенокардией и сердечной недостаточностью. Ссылки. [1] Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Должны ли β-блокаторы оставаться препаратами первого выбора в лечении первичной гипертензии? Мета-анализ. Lancet, 2005 , 366(9496):1545-1553. [2] 2006 NICE/BHS guidelines ГИПЕРТЕНЗИЯ - Ведение гипертонии у взрослых в первичном звене: частичное обновление. p1-94 [3] Mark AL. Симпатическая нервная система при гипертонии: потенциальный долгосрочный регулятор артериального давления. 165. [4] Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension: a moving target. Am J Hypertens, 1996, 9: 113s-120s. [5] Mancia G. The sympathetic nervous system in hypertension. J Hypertens, 1997, 15: 1553-1565. [6] Исследование MRC по лечению мягкой гипертонии: основные результаты. Рабочая группа Совета по медицинским исследованиям. Br Med J, 1985, 291(6488):97-104 [7] Испытание Медицинского исследовательского совета по лечению гипертонии у пожилых людей: основные результаты. Рабочая группа MRC. BMJ. 1992, 304(6824):405-12. [8] J Wikstrand Primary prevention in patients with hypertension: comments on the clinical implications of the MAPHY Study. metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study. Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347. [9] Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Профилактика сердечно-сосудистых событий с помощью антигипертензивной схемы, включающей амлодипин, добавляющий периндоприл по мере необходимости, в сравнении с атенололом, добавляющим бендрофлуметиазид по мере необходимости, в Англо-скандинавском исследовании сердечных исходов - снижении артериального давления (ASCOT-BPLA): многоцентровое андомизированное контролируемое исследование. Lancet. 2005, 366(9489):895-906. [10] Johannesson M, Dahlof B, Lindholm LH, Ekbom T, Hansson L, Oden A, Schersten B, Wester PO, Jonsson B. The costeffectiveness of treating hypertension in elderly people-an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (S T O P Hypertension). J Intern Med, 1993, 234(3): 317-323. [Жесткий контроль артериального давления и риск макро- и микрососудистых осложнений при диабете 2 типа: UKPDS 38. Жесткий контроль артериального давления и риск макро- и микрососудистых осложнений при диабете 2 типа: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317(7160):703-713. [12] Влияние ингибирования ангиотензин-превращающего фермента по сравнению с обычной терапией на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при гипертонии: андомизированное исследование CAPPP (Captopril Prevention Project), Lancet, 1999, 353(9153):611-616. [13] Исследование Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP2).Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость. Lancet, 1999, 354(9192):1751-1756. [14] Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Эффекты ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и других препаратов, снижающих артериальное давление: результаты проспективно разработанных обзоров андомизированных исследований. Сотрудничество испытателей препаратов для снижения артериального давления. Lancet. 2000, 356(9246):1955-64. [15] Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. влияние различных схем снижения артериального давления на основные сердечно-сосудистые события: результаты проспективно спланированных обзоров андомизированных исследований. Lancet. 2003 362(9395):1527-35. [16] Grines CL, Cox DA, Stone GW, Garcia E, Mattos LA, Giambartolomei A, Brodie BR, Madonna O, Eijgelshoven M, Lansky AJ, O'Neill WW, Morice MC. Коронарная ангиопластика с имплантацией стента или без нее при остром инфаркте миокарда. Исследовательская группа по первичной ангиопластике со стентами при инфаркте миокарда. N Engl J Med. 1999 Dec 23;341(26):1949-56 [17] Guagliumi G, Stone GW, Cox DA, Stuckey T, Tcheng JE, Turco M, Musumeci G, Griffin JJ, Lansky AJ, Mehran R, Grines CL, Garcia E. Outcome in elderly patients undergoing primary coronary intervention for acute myocardial infarction: results from the Controlled Abciximab and Device Investigation Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1598-604. Epub 2004 Sep 7 [19] Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. J Med. 1998, 339(8):489-97. [20] The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): рандомизированное исследование. Lancet. 1999, 353(9146):9-13. [21] Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Влияние карведилола на заболеваемость пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью: результаты проспективного рандомизированного исследования кумулятивного выживания карведилола (COPERNICUS). Circulation. 2002, 106(17):2194-9. [22] Эффект метопролола CR/XL при хронической сердечной недостаточности: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353(9169):2001-7. [23] Gillman MW, Kannel WB, Belanger A, D'Agostino RB. Влияние частоты сердечных сокращений на смертность среди лиц с гипертонией: Фрамингемское исследование. Am Heart J. 1993, 125(4):1148-54.