Глиобластома является наиболее распространенной и наиболее агрессивной первичной злокачественной опухолью черепа, и частота ее возникновения увеличивается с возрастом. В США средний возраст диагностирования глиобластомы составляет 64 года, при этом ежегодно диагноз впервые ставится примерно 6 000 пожилых пациентов в возрасте >65 лет. Медиана выживаемости пациентов с глиобластомой составляет около 15 месяцев, и прогноз хуже в старшей возрастной группе. Ретроспективный анализ на основе базы данных Программы наблюдения, эпидемиологии и прогнозирования США (SEER) показал, что медиана выживаемости пациентов с глиобластомой в возрасте >65 лет составляет всего 4 месяца, независимо от лечения.
Для более молодых пациентов современным стандартом лечения является максимально безопасная резекция опухоли + послеоперационная лучевая терапия на вовлеченное поле + одновременная и адъювантная химиотерапия темозоломидом. Эта схема радиотерапии была предложена в проспективном контролируемом исследовании Stupp et al., которое показало увеличение медианы выживаемости на 2,5 месяца при использовании комбинации радиотерапии по сравнению с только радиотерапией. Примечательно, что из исследования были исключены пациенты с глиобластомой в возрасте более 70 лет, а анализ подгрупп показал преимущество в выживаемости для подгруппы 60-65 лет, получавшей радиотерапию, и отсутствие преимущества от радиотерапии для подгруппы 65-70 лет.
Имеющиеся в настоящее время немногочисленные исследования по лечению ГБМ у пожилых людей недостаточны для того, чтобы предоставить клиническим онкологам доказательства оптимального лечения. Из-за неопределенности эффективности стандартных схем лечения у пожилых пациентов, а также из-за опасений избежать токсичности, традиционное лечение пожилых пациентов «недолечено».
На основании современных доказательных данных рекомендовано следующее лечение патологически подтвержденной ГБМ.
Хирургия
Вопрос о том, следует ли пожилым пациентам с глиобластомой проводить агрессивные операции, является дискуссионным, поскольку пожилые пациенты могут столкнуться с плохими хирургическими результатами из-за осложнений, плохого заживления послеоперационных ран и плохой переносимости периоперационного стресса. Однако выводы относительно последовательны: пожилые пациенты все еще могут получить пользу от обширной резекции опухоли. Chaichana и др. ретроспективно проанализировали 80 пациентов с GBM >65 лет, из которых 40 пациентов в хирургической группе перенесли >95% резекцию опухоли, что улучшило общую выживаемость (OS) по сравнению с группой, где проводилась только биопсия, а анализ подгруппы >70 лет все еще показал превосходство хирургии в улучшении OS. В проспективном исследовании Vuorinen и др. 30 пациентов в возрасте >65 лет с подозрением на глиому высокого класса на основании визуализации были рандомизированы в группу декомпрессивной хирургии или группу биопсии, и хотя послеоперационная патология подтвердила диагноз ГБМ только в 75% случаев, а у остальных был патологический диагноз метастазов в мозг, лимфомы и церебрального инфаркта, анализ намерений показал, что декомпрессивная хирургия улучшила OS и отсрочила неврологическое ухудшение. Ретроспективный анализ Stark et al. показал, что полная резекция первичной опухоли, лучевая терапия и резекция рецидивирующих опухолей были независимыми благоприятными прогностическими факторами у пациентов с ГБМ в возрасте >60 лет. В аналогичном исследовании Hoffermann et al. предположили, что показатель kps <80 является прогностически неблагоприятным при гбм, однако пожилой возраст сам по себе не является прямым прогностическим фактором, и их исследование также показало преимущество выживания в хирургической группе, но с более высоким риском осложнений. Как и у более молодых пациентов, большая хирургическая резекция также улучшила прогноз выживаемости пожилых пациентов с ГБМ. Поскольку молекулярная характеристика опухолей играет все большую роль в принятии решений о лечении ГБМ, хирурги будут сводить к минимуму проведение только биопсии в пользу получения достаточного количества опухолевой ткани для молекулярной характеристики. Радиотерапия Радиотерапия является важным дополнением к послеоперационному лечению ГБМ, и у пожилых пациентов важно сбалансировать преимущества радиотерапии и связанную с ней токсичность. Keime-Guibert и др. сравнили эффективность наилучшей поддерживающей терапии с радиотерапией с вовлеченным полем (50,4Гр/28ф) в проспективном контролируемом исследовании, в котором 50% пациентов подверглись только биопсии. Исследование было закрыто досрочно из-за значительного увеличения выживаемости в группе радиотерапии по сравнению с группой поддерживающей терапии, поэтому исследователи пришли к выводу, что радиотерапия подходит для лечения пожилых пациентов с высокими показателями Kps. roa et al. попытались исследовать влияние различных методов радиотерапии на эффективность и кумулятивную токсичность радиотерапии у 95 пациентов с GBM >60 лет, которые были рандомизированы либо в группу радиотерапии с большим расщеплением, получавшую облучение 40 Гр/15f, либо в группу с обычным расщеплением, получавшую 60 Гр/15f. 30-ф облучение. Ретроспективный анализ, проведенный в одном центре Арвольдом и др., показал, что эффективность макрофракционированной радиотерапии схожа с обычной радиотерапией с добавлением химиотерапии темозоломидом.
Применение радиотерапии у пожилых пациентов с ГБМ улучшило PFS и OS без ухудшения качества жизни и когнитивных функций.
Химиотерапия
Существуют два основных проспективных исследования, посвященных только химиотерапии для лечения ГБМ у пожилых. Chinot и др. использовали химиотерапию темозоломидом для лечения пациентов с ГБМ в возрасте >70 лет (схема Stupp) с PFS и OS 5 и 6,4 месяца, соответственно, с приемлемым профилем токсичности. Однако статус MGMT не учитывался в данном исследовании. В отличие от этого, темозоломид в исследовании ANOCEF назначался в дозе 150-200 мг/м2/день, d1-5, в 28-дневных циклах. Несмотря на то, что медиана цикла химиотерапии составила всего 1 цикл для всех пациентов, медиана OS составила 6,25 месяцев, что является значительным улучшением по сравнению с предыдущими данными о выживаемости при использовании только поддерживающей терапии. Анализ подгрупп показал значительное улучшение OS в ГБМ с наличием метилирования промотора MGMT по сравнению с опухолями без метилирования.
MGMT — фермент репарации ДНК, который дерегулирует алкилирующий эффект темозоломида и тем самым снижает противоопухолевую эффективность. Примерно 40-50% больных ГБМ имеют гиперметилирование промоторной области MGMT, и эта группа пациентов может получить пользу от химиотерапии темозоломидом. В большом проспективном обсервационном исследовании Немецкой сети по изучению глиомы была проанализирована связь между статусом MGMT и прогнозом у 233 пожилых пациентов с ГБМ и было установлено, что химиотерапия алкилирующими агентами не дает клинических преимуществ при ГБМ без метилирования промотора MGMT. При ГБМ с метилированием промотора MGMT как лучевая терапия в сочетании с алкилирующими агентами, так и химиотерапия только алкилирующими агентами значительно увеличивали PFS по сравнению с лучевой терапией.
Комбинация радиотерапии и химиотерапии
В проспективном нерандомизированном исследовании Brandes и др. сравнили эффективность только лучевой терапии (24 пациента), лучевой терапии в сочетании с химиотерапией прокарбазином, ломустином и винкристином (PCV) (32 пациента) и лучевой терапии в сочетании с химиотерапией темозоломидом (23 пациента) при ГБМ >65 лет. Миннити и др. провели два проспективных исследования, одно из которых включало 32 пациента в возрасте >70 лет с ГБМ, получавших одновременно радиотерапию и адъювантную химиотерапию (режим Ступпа) в одноручном исследовании, с медианой PFS и OS 7 и 10,6 месяцев, соответственно. Однако в исследовании сообщалось о более тяжелой гематологической и нейротоксичности у 28% и 40% испытуемых. Во втором, также одноруком исследовании, 43 пациента в возрасте >70 лет получили крупнофракционную лучевую терапию и адъювантную химиотерапию темозоломидом, медиана PFS и OS составила 6,3 месяца и 9,3 месяца соответственно, при этом у 28% пациентов наблюдалась гематологическая токсичность 3 класса и выше. Несмотря на высокую частоту токсических реакций в обоих исследованиях, исследователи рекомендуют оба этих метода лечения в качестве вариантов лечения ГБМ у пожилых людей. Другое ретроспективное исследование этой группы показало, что крупнофракционная лучевая терапия в сочетании с одновременной и адъювантной химиотерапией была менее токсичной и более эффективной, чем обычная фракционная химиотерапия.
Радиотерапия против химиотерапии
Ретроспективный анализ, проведенный Гланцем и др. в отношении химиотерапии темпозоломидом в сравнении с лучевой терапией у 86 больных ГБМ в возрасте >70 лет, не выявил статистической разницы в OS между этими двумя методами. Два других крупных контролируемых клинических исследования 3-й фазы, Скандинавское исследование, в котором пациенты с GBM >65 лет были рандомизированы в группу стандартной радиотерапии (60Гр/30ф), группу радиотерапии с большим расщеплением (34Гр/10ф) или группу химиотерапии темозоломидом (ежемесячное лечение, 6 циклов), показали, что группа стандартной радиотерапии имела худший прогноз, без существенной разницы в выживаемости между двумя другими группами. Прогноз больных с метилированием MGMT в группе химиотерапии был значительно лучше, чем у больных без метилирования, чего не наблюдалось в группе радиотерапии. Исследование неравноценности, инициированное Немецким нейроонкологическим сотрудничеством, сравнивающее стандартную радиотерапию (60 Гр/30ф) с химиотерапией темозоломидом (100 мг/м2 , d1-7, 2-недельный цикл до прогрессирования опухоли), показало, что химиотерапия не превосходит радиотерапию, но имеет больше побочных эффектов.
Заключение
У пожилых пациентов с ГБМ продление выживания так же важно, как и сохранение хорошего качества жизни, и лечение должно основываться на физическом состоянии пациента и его возрасте. Хирургическое вмешательство может улучшить выживаемость, а у пожилых пациентов в хорошем физическом состоянии расширенная резекция может облегчить генетическую и молекулярную идентификацию опухоли и продлить выживаемость. Кумулятивное полевое облучение также является эффективным методом лечения ГБМ у пожилых. В настоящее время споры ведутся в основном по поводу режима радиотерапии: стандартом является 60 Гр/30ф, однако данные свидетельствуют о том, что крупнофракционная радиотерапия в 34-40 Гр также эффективна при меньшей токсичности. Было показано, что темозоломид, либо самостоятельно, либо в качестве адъювантной химиотерапии к радиотерапии, улучшает общую выживаемость. Примечательно, что статус метилирования промотора MGMT является надежным предиктором эффективности лечения ГБМ темозоломидом и должен использоваться в качестве ориентира при выборе послеоперационной адъювантной химиотерапии.