1. концепция уязвимости предсердий и основы электрофизиологии (ЭФ)
В клинических и фундаментальных исследованиях фибрилляции предсердий (ФП) многие ученые используют термин «уязвимость предсердий» для обозначения легкости, с которой может быть вызвана ФП, однако точное понятие уязвимости предсердий понимается по-разному. Большинство литературных источников склоняются к идее, что уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий — это легкость, с которой фибрилляция предсердий может быть вызвана при воздействии на предсердия дополнительных стимулов. В исследовании скорости проведения и уязвимости к МА, DRAGOS COZMA [1] и др. выразили уязвимость к МА с помощью программированной предсердной стимуляции (PAS) S1S2 в синусовом ритме, чтобы определить, можно ли вызвать фибрилляцию предсердий. Предрасположенность к фибрилляции предсердий была выражена при использовании программированной стимуляции предсердий (PAS) в синусовом ритме.
Основными факторами, влияющими на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий, являются: дисперсия рефрактерности предсердий (dEPR, Disp-A)[2-6] и замедленная внутрипредсердная проводимость или Скорость предсердной проводимости снижается [1, 7, 8, 9]. Из них наиболее изученным является повышение уязвимости предсердий в результате диссоциации предсердий.
1.1 Экспираторная дисперсия предсердий (dEPR)
Дисперсия предсердных неответов: это относится к значительным различиям между ERP миокарда в разных частях предсердия. В электрофизиологии сердца она измеряется с помощью dERP, величина которого выражается как максимальная ERP минус минимальная ERP в различных точках при электрофизиологическом исследовании сердца. dERP может быть вызвана неоднородностью реполяризации клеток, и повышенная предсердная dERP приводит к электрофизиологической неоднородности в миоцитах предсердий, позволяя миоцитам предсердий с различными ERP (например, между предсердиями или предсердиями и легочными венами) формироваться более легко и беспорядочно. сгибание или блок проводимости, что, в свою очередь, более благоприятно для формирования МА [2][10]. Во время электрофизиологического исследования сердца (ЭФИ) эффективный невозвратный период обычно измеряется как минимум в пяти точках, таких как правая ушная раковина (ПРУ), задняя боковая стенка правого предсердия (ЗБП), высокая межпредсердная перегородка (ВПП), область пучка Гирша (ЗПГ) и коронарный синус (КС). Чтобы рассчитать dEPR, просто вычтите самый длинный из них из самого короткого эффективного индукционного периода.
d E R P = E R P MAX — E R P MIN
Хотя существует общее мнение, что ДЭПР оказывает значительное влияние на уязвимость предсердий при МА, в национальных и международных исследованиях существуют разногласия по поводу того, связано ли поддержание МА с ДЭПР. 6] и др. пришли к аналогичным выводам в своем исследовании. Напротив, в исследовании Mario Oliveira [3] и др. сделан вывод, что dEPR не является определяющим фактором в поддержании фибрилляции предсердий, поскольку в эпизодах фибрилляции предсердий пароксизмальная фибрилляция предсердий > отсутствие фибрилляции предсердий. Влияние временного чередования потенциалов действия на уязвимость предсердий будет важным направлением будущих электрофизиологических исследований.
В литературе существует окно уязвимости (WOV) [16, 17] для количественной оценки уязвимости предсердий. WOV — это разница между самым длинным и самым коротким интервалами запрограммированных стимулов S1S2, которые могут вызвать фибрилляцию предсердий.
WOV = S1S2MAX — SIS2MIN
Этот показатель можно получить путем суммирования всех окон уязвимости. Этот индекс обеспечивает простую и четкую количественную оценку уязвимости предсердий. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, точно ли этот индекс отражает уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий.
= WOV1+WOV2+……+WOVn (n=количество случаев в исследуемой группе)
2. путаница в исследованиях аритмий со значительным влиянием на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий
В настоящее время исследования аритмий, оказывающих значительное влияние на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий, сосредоточены на синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и синдроме Бругада и в основном посвящены влиянию шунтирования (AP) и абляции шунтирования на уязвимость предсердий при WPW. Большинство исследований были посвящены влиянию шунтирования на WPW (AP) и абляции шунтирования на уязвимость предсердий.
2.1 Влияние WPW на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий
Более чем у трети пациентов с WPW наблюдается МА [18, 19]. Существует несколько возможных механизмов высокой частоты МА при WPW: 1) электрофизиологическая функция вспомогательного пути (ВП); 2) уязвимость самих предсердий [20-23]; 3) быстрая стимуляция предсердий во время тахикардии предсердных складок; 4) влияние ВП на структуру предсердий [24]; 5) влияние вегетативных нервов и др. Из них влияние первых двух на уязвимость предсердий привлекло наибольшее внимание исследователей.
Многочисленные клинические исследования показали, что частота возникновения МА действительно значительно снижается после успешной абляции у пациентов с WPW [25, 26, 37], а большое количество исследований, посвященных влиянию АП на уязвимость предсердий, можно найти при поиске в литературе [38-32]. Однако, с другой стороны, даже после успешной шунтирующей абляции все еще существует определенная частота возникновения МА. Такая «остаточная» заболеваемость предполагает, что существуют дополнительные факторы, влияющие на уязвимость предсердий к МА у пациентов с WPW, и присущая пациентам с синдромом WPW уязвимость предсердий является одним из факторов, которому уделяется наибольшее внимание.
Riccardi R [33] и др. обнаружили, что эффективный период истечения из предсердий был короче у пациентов WPW с МА, чем у пациентов WPW без МА, и имел тенденцию к увеличению с увеличением частоты сердечных сокращений. Однако это лишь указывает на то, что пациенты WPW с уязвимостью к МА склонны к МА, и не объясняет, вызвана ли эта уязвимость шунтированием синдрома WPW или уязвимостью самих предсердий.Hamada T [34] и др. сравнили показатели уязвимости предсердий (используя задержку скорости проведения в качестве индикатора) у пациентов WPW, у которых развилась МА после абляции AP, и у пациентов WPW, у которых не развилась МА, и обнаружили, что Абляция обходного канала не изменила скорость предсердной проводимости у пациентов с МА WPW. Напротив, скорость проведения у пациентов с WPW без послеоперационной МА нормализовалась после абляции ПД. Однако это не объясняет, присуща ли послеоперационная уязвимость предсердий синдрому WPW. Сравнение уязвимости предсердий после абляции у всех пациентов с WPW и у контрольной группы без АФ необходимо для того, чтобы сделать вывод о том, есть ли у пациентов с WPW уязвимость предсердий, отличная от той, на которую влияет AP. Однако в отечественной и международной литературе таких исследований не обнаружено. Поэтому необходимы дополнительные исследования для изучения происхождения уязвимости предсердий у пациентов с синдромом WPW с фибрилляцией предсердий вне АП.
2.2 Влияние синдрома Бруга на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий.
Hiroshi Morita [35] и др. обнаружили, что при наличии синдрома Бруга удлиняется время предсердной проводимости и увеличивается доля эффективного невозвратного периода в потенциале предсердий. Синдром Бруга может вызывать фибрилляцию предсердий по сравнению с контролем. Они пришли к выводу, что синдром Бруга может повышать уязвимость предсердий и делает это в основном за счет задержки проводимости. Совсем недавно исследование Kofune M [36] и др. пришло к аналогичному выводу, что у пациентов с синдромом Бруга действительно имеются задержки предсердной проводимости, а также повышенная доля предсердных потенциалов с повышенным периодом невозврата, т.е. увеличение уязвимости предсердий. Однако о механизме этой повышенной уязвимости предсердий при фибрилляции предсердий не сообщалось, и необходимы дальнейшие исследования.
3. некоторые физиологические исследования уязвимости предсердий при фибрилляции предсердий
3.1 Влияние стимуляции блуждающего нерва на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий.
Уже давно известно, что стимуляция ствола блуждающего нерва вызывает фибрилляцию предсердий [37][38][39]. Электрическая стимуляция собственных ганглиев сердца также была показана как средство, вызывающее фибрилляцию предсердий Scherlag, B. J [40] и другими в 2005 году. Однако только в последние несколько лет изучение влияния вагальной стимуляции на уязвимость предсердий стало привлекать внимание исследователей.
Zhibing Lu[16] сравнил уязвимость предсердий (длительность периода невозврата и WOV) в трех группах: 6 часов электростимуляции с последующей абляцией ганглиев (GP), 6 часов абляции ганглиев с последующей электростимуляцией и 6 часов электростимуляции с последующей блокадой блуждающего нерва (атропин + пропранолол), и обнаружил, что блокада блуждающего нерва была столь же эффективна, как и абляция GP, в снижении частоты сердечных сокращений. уязвимость предсердий. Далее они пришли к выводу, что вегетативная нервная система играет важную роль в электрическом ремоделировании предсердий во время быстрой стимуляции, что эффективно поддерживает теорию «AF порождает AF», предложенную Wijffels и соавторами [41].
Юань Чжан [42] и др. применяли стимуляцию вагального ствола, представляющую собой внешнюю стимуляцию, и стимуляцию ганглиев, представляющую собой внутреннюю стимуляцию нервов, как к правой верхней легочной вене, так и к правой ушной раковине, и сравнивали уязвимость предсердий, измеренную в этих двух местах. Затем они предположили, что сердце иннервируется как внутренними, так и внешними нервами, и что эти два нерва по-разному распределены в разных частях сердца.
В недавнем исследовании Ся Шенг [43] из той же лаборатории, что и Жибинг Лу, изучил низкоинтенсивную вагальную стимуляцию во время быстрой предсердной стимуляции. Было установлено, что низкоинтенсивная стимуляция блуждающего нерва улучшила как индекс уязвимости, так и индекс бездействия предсердий, и что механизм этого улучшения, вероятно, был связан с ингибированием внутренней вегетативной нервной системы сердца, что позволило совершить новый прорыв в лечении фибрилляции предсердий.
В настоящее время к методам радиочастотной абляции, о влиянии которых на уязвимость предсердий сообщалось, относятся абляция потенциала перелома [44], абляция изоляции легочной вены [45], абляция связки Маршалла [46], абляция эпикардиальной жировой площадки [47], а также абляция окружной линии легочной вены и абляция линии левого предсердия [48]. Научные исследования показали, что абляция эффективна в снижении показателей уязвимости предсердий.
Kunihiro Nishida[49] сравнил абляцию окружной линии легочной вены с абляцией левой боковой линии и обнаружил, что абляция линии легочной вены препятствует возникновению фибрилляции предсердий (уменьшает уязвимость) за счет увеличения эффективного периода истечения предсердий, но не устраняет основной механизм, который поддерживает возникновение фибрилляции предсердий; абляция левой боковой линии препятствует возникновению фибрилляции предсердий, но не влияет на уязвимость предсердий. Nishida K [50] и др. сравнили абляцию окружной легочной вены с абляцией ганглия перипульмональной вены и обнаружили, что абляция окружной легочной вены уменьшила уязвимость предсердий при тахикардии, вызванной фибрилляцией предсердий, но не повлияла на продолжительность эпизодов фибрилляции предсердий или доминирующую частоту эпизодов фибрилляции предсердий; абляция ганглия перипульмональной вены уменьшила продолжительность эпизодов и доминирующую частоту.
Согласно наблюдениям Юань Чжан и др., различные части предсердий имеют различное распределение нервов. Различные хирургические подходы должны по-разному влиять на уязвимость предсердий. Однако существует недостаток исследований, сравнивающих различные хирургические подходы к уязвимости предсердий. В настоящее время основные виды абляции окружных легочных вен и ганглионарной абляции направлены на устранение внутренних нервов сердца и мало влияют на внешние нервы. Поэтому для дальнейшего уточнения влияния радиочастотной абляции на уязвимость предсердий и снижения частоты возникновения фибрилляции предсердий после абляции необходимо проведение более масштабных исследований иннервации внепредсердных сердечных нервов.
3.2 Влияние физиологических показателей, таких как давление, дилатация и объем, на уязвимость к фибрилляции предсердий.
Ряд исследований показал [51-54], что такие физиологические показатели, как давление в предсердии, расширение предсердий и объем предсердий, играют важную роль в развитии фибрилляции предсердий и ремоделировании предсердий. Механизм может быть связан с перегрузкой ионных каналов и внутриклеточного кальция [55, 56].
В исследовании Michael Efremidis [57] и др. о внутрипредсердном давлении и уязвимости предсердий (эффективная дисперсия неответов как показатель) у пациентов с фибрилляцией предсердий было обнаружено, что изменения внутрипредсердного давления не оказывают существенного влияния на уязвимость предсердий. Daniel M [58] и др. провели различие между внутрипредсердным давлением и дилатацией предсердий в их влиянии на уязвимость предсердий с помощью продуманных физиологических экспериментов. Их экспериментальный дизайн был основан на предпосылке, что внутрипредсердное давление не сопровождается структурными изменениями при дилатации предсердий, когда перикард интактен. Исходя из этой предпосылки, они исследовали уязвимость предсердий в сердцах кроликов с интактным и рассеченным перикардом. Было показано, что при внутрипредсердном давлении >20 ммH2O, когда перикард был интактным, не наблюдалось тенденции к укорочению эффективного предсердного выдоха; однако, когда перикард был разрезан, значительное укорочение эффективного выдоха, т.е. увеличение уязвимости предсердий, могло произойти только при внутрипредсердном давлении >15 ммH2O. Это привело их к выводу, что электрофизиологическое ремоделирование предсердий, вызванное объемной перегрузкой предсердий, вызвано расширением предсердий, а не повышением внутрипредсердного давления. Влияние хронического расширения предсердий на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий было дополнительно изучено Сандером Верхеуле [59] и др., которые создали собачью модель митрального стеноза с помощью процедуры искусственного катетера, создав таким образом эффект хронического расширения предсердий. и измеряли уязвимость предсердий (время проведения и эффективный период индукции) в этих условиях. Они обнаружили, что хроническая дилатация предсердий повышает уязвимость предсердий и увеличивает продолжительность эпизодов фибрилляции предсердий. Это говорит о том, что как острые, так и хронические изменения размеров предсердий оказывают значительное влияние на уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий.
На основании этих исследований DRAGOS COZMA [60] и другие исследовали влияние дилатации предсердий на уязвимость предсердий. Они обнаружили, что применение традиционного измерения диаметра предсердий для указания размера предсердий имеет ограничения в измерении фактического размера предсердий. Они предложили идею измерения площади поверхности левого предсердия (surface-LA, LAS), а также измерения формы предсердия. Они также вывели отсекающее значение для LAS как меры индуцируемости фибрилляции предсердий, т.е. LAS > 25 см2. 72% пациентов с LAS > 25 см2 имели неправильную форму предсердий (диаметр межпредсердной перегородки до левой боковой стенки больше диаметра левой боковой стенки).3 Частота генов предрасположенности была выше в группе CD70 лет, и только 28% пациентов могли индуцировать фибрилляцию предсердий (группа <40 лет: 40%, 39% в группе 40-50 лет, 37% в группе 50-60 лет и 38% в группе 60-70 лет), а эффективный период истечения из предсердий также был значительно длиннее в старшей возрастной группе по сравнению с младшей. Это позволило им сделать вывод, что хотя пожилой возраст является фактором риска возникновения МА, в группе пожилого возраста наблюдается тенденция к улучшению показателей уязвимости к МА (например, более длительный эффективный период истечения из предсердий), что может объяснить снижение частоты возникновения МА в группе пожилого возраста путем предварительной стимуляции, и, таким образом, позволяет предположить, что механизмы возникновения МА принципиально отличаются в группе пожилого возраста от таковых в группе молодого возраста. Высокая частота фибрилляции предсердий в старшей группе может быть вызвана неэлектрофизиологическими факторами. Благодаря большому количеству случаев, включенных в настоящее исследование, и согласованности с результатами предыдущих исследований, достоверность исследования высока.
Yu Hui Yang [96] и др. изучали распределение М-подобных рецепторов в сердце в разном возрасте и влияние парасимпатических нервов на уязвимость к фибрилляции предсердий, используя кроликов в возрасте 36-48 месяцев (группа senescent) для представления преклонного возраста, и использовали дисперсию эффективного невозвратного периода и удлинение времени потенциала действия в качестве показателей для оценки уязвимости. Они обнаружили, что М-подобные рецепторы дифференцированно распределены в различных местах сердца, причем больше всего их в свободной стенке левого предсердия. Наблюдалось значительное увеличение экспрессии М-рецепторов в старческой группе по сравнению со зрелой группой, и индуцируемость фибрилляции предсердий также была выше в старческой группе по сравнению с другими группами. Эффективная дисперсия эффективного периода отсутствия ответа и удлинение потенциала действия ослаблялись при применении блокаторов М-подобных рецепторов. Это позволило им сделать вывод, что возрастные изменения в распределении М-подобных рецепторов могут объяснить высокую частоту фибрилляции предсердий в старшей возрастной группе, что можно назвать "возрастной уязвимостью".
Можно ли по-разному исследовать нейронное ремоделирование фибрилляции предсердий в старшей и младшей возрастных группах - вопрос для дальнейших исследований, но данное исследование дает важную подсказку. Разница в чувствительности к индуцированной препериодной стимуляцией МА в пожилом и старческом возрасте может быть изучена с точки зрения нейрогуморальных механизмов, что, в свою очередь, может обеспечить новые мишени для лечения прогрессирующей МА.
4. некоторые клинические состояния, влияющие на уязвимость предсердий к фибрилляции предсердий
4.1 Сахарный диабет
Ряд эпидемиологических исследований показал[97-99], что распространенность фибрилляции предсердий повышена у пациентов с сахарным диабетом, и что сахарный диабет, следовательно, должен оказывать влияние на электрофизиологические характеристики предсердий.
Oliveira M [100] и др. попытались исследовать влияние диабета на уязвимость предсердий, используя в качестве отправной точки влияние диабета на функцию вегетативной нервной системы. Они провели стимуляцию симпатических и парасимпатических нервов у мышей с диабетом и наблюдали электрофизиологические изменения предсердий, соответственно. Они обнаружили, что симпатическая стимуляция увеличила частоту фибрилляции предсердий у диабетических мышей, сократила эффективный период истечения предсердий и увеличила дискретный период истечения предсердий, тогда как в контрольной группе таких изменений не наблюдалось; те же результаты наблюдались при стимуляции парасимпатической нервной системы. Таким образом, они пришли к выводу, что нейронное ремоделирование может оказывать важное влияние на уязвимость предсердий к фибрилляции предсердий у пациентов с диабетом.
4.2 Болезнь сердечного клапана
В развивающихся странах фибрилляция предсердий возникает у 40% пациентов с митральным стенозом при ревматических пороках сердца.101 Бобби Джон[102] и др. изучали уязвимость предсердий к фибрилляции предсердий у пациентов с митральным стенозом, выбрав в качестве показателей уязвимости продолжительность Р-волны, скорость проведения и длительность эффективного периода индукции. Было установлено, что наблюдалось увеличение продолжительности P-волны как в левом, так и в правом предсердии и снижение скорости проводимости в правом предсердии, при этом не было никакого эффекта с точки зрения эффективного периода истечения. Кроме того, Nitta T [103] и др. сделали аналогичные выводы в своем исследовании влияния заболевания сердечных клапанов на уязвимость к фибрилляции предсердий. Их исследование, с точки зрения электрофизиологической восприимчивости, подтвердило высокую частоту фибрилляции предсердий у пациентов с митральным стенозом. Однако дальнейшего объяснения этому явлению нет. Как уже упоминалось ранее, измененные размер и форма предсердий, вызванные моделью митрального стеноза, могут быть механизмом, с помощью которого заболевание митрального клапана увеличивает восприимчивость к фибрилляции предсердий. Объяснения этого явления с точки зрения нейрогуморальной функции не сообщалось, поэтому изучение механизмов, с помощью которых митральный стеноз повышает уязвимость к фибрилляции предсердий, может стать новым направлением будущей научной работы.
.3 Сердечная недостаточность
Мнение о том, что "фибрилляция предсердий может вызывать сердечную недостаточность, а сердечная недостаточность может вызывать фибрилляцию предсердий", было принято большинством ученых. Исследования механизмов, с помощью которых сердечная недостаточность вызывает МА, в основном сосредоточены на стимулировании МА фиброзом миокарда [104-106]. В литературе можно увидеть большое количество сообщений о роли антифиброзных препаратов, блокирующих РААС, трансформирующем факторе роста β (TGF-β) в фиброзе миокарда и влиянии С-реактивного белка на фиброз миокарда, однако на национальном или международном уровне было опубликовано мало сообщений, в которых действительно изучались бы конкретные показатели уязвимости к фибрилляции предсердий при сердечной недостаточности.
Power JM [107] и др. (полный текст не просмотрен) изучили эффективную предсердную инактивность в контексте сердечной недостаточности и времени предсердной проводимости, подтвердив с электрофизиологической точки зрения повышенную уязвимость к фибрилляции предсердий при сердечной недостаточности.
Поскольку матриксные металлопротеиназы участвуют в деградации внеклеточного матрикса, они играют важную роль в фиброзе миокарда GORDON W. MOE, MD [108] и др. исследовали влияние ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММП) на уязвимость к фибрилляции предсердий при сердечной недостаточности. Был сделан вывод, что матриксные металлопротеиназы могут снижать уязвимость МА и уменьшать поддерживаемость МА через антифибротические механизмы.
Помимо вышеперечисленных литературных сообщений, в национальной или международной литературе нет сообщений, изучающих взаимосвязь между конкретными показателями уязвимости предсердий к сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий. Механизмы, посредством которых сердечная недостаточность способствует развитию фибрилляции предсердий, в настоящее время являются актуальной темой исследований и изучаются с различных точек зрения, однако возможность изучения влияния сердечной недостаточности на фибрилляцию предсердий с точки зрения конкретных показателей уязвимости еще предстоит оценить. Необходимо оценить необходимость дальнейших исследований в этой области.
Выводы: уязвимость предсердий при фибрилляции предсердий в настоящее время определяется большинством исследователей как легкость, с которой фибрилляция предсердий может быть вызвана при воздействии дополнительных стимулов на предсердия. Дисперсия предсердного расширения (dEPR) и снижение скорости предсердной проводимости являются широко используемыми показателями для оценки величины уязвимости предсердий при фибрилляции предсердий. Диссоциация эффективного синфазного импульса и снижение скорости проведения являются электрофизиологическими маркерами повышенной уязвимости предсердий при фибрилляции предсердий, и оба электрофизиологических состояния предрасполагают к развитию фибрилляции предсердий. Факторы, которые могут влиять на уязвимость предсердий при МА, включают распространенные аритмии, вагальную стимуляцию, физиологические показатели, такие как размер и тонус предсердий, полиморфизмы генов ионных каналов, функцию промежуточного соединения, клинические заболевания и возраст. Предстоит еще много работы, чтобы применить понятие "уязвимость предсердий" для широкого спектра электрофизиологических исследований сердца и для руководства в лечении и прогностической оценке фибрилляции предсердий.