В настоящее время аллергия на инсулин встречается очень редко, а когда она все же возникает, лечение часто бывает затруднено. Поскольку инсулин часто играет незаменимую роль в лечении некоторых пациентов с диабетом, а распространенность диабета растет, необходимо обсудить вопросы лечения аллергии на инсулин.
Об аллергии на инсулин неоднократно сообщалось как об одном из побочных эффектов инсулина с 1922 года, когда инсулин был впервые введен в клиническое применение Бантингом и Бестом. Однако аллергия на инсулин не была важным событием по сравнению с непосредственной эффективностью инсулина. В то время аллергия на инсулин действительно была относительно распространенным явлением. Основными причинами этого были, с одной стороны, вид инсулина, будь то собачий, бычий или свиной инсулин, которые отличались от человеческого инсулина по виду белка, а с другой стороны, вопрос чистоты, так как технология очистки в то время действительно отличалась от современной. В 1936 году в список аллергенов был добавлен рыбный белок, когда он стал компонентом препаратов инсулина длительного действия. Ситуация изменилась к 1970-м годам. Введение чистого инсулина дромедара было знаком развития технологии очистки белка, и с тех пор частота аллергии на инсулин из-за примесей значительно снизилась. 1982 год ознаменовался введением генетически рекомбинантного человеческого инсулина, который полностью решил проблему видов инсулина, так что аллергия из-за различий в видах белка теоретически исчезла. Частота возникновения аллергии на инсулин значительно снизилась, и многие считали, что проблема полностью решена.
Однако вскоре стало очевидно, что аллергия на инсулин все еще встречается у очень небольшого числа пациентов и является очень стойкой и трудно поддающейся лечению. Причиной этого считалось то, что, хотя первичная структура человеческого инсулина в коммерческих препаратах идентична первичной структуре инсулина, выделяемого человеком в физиологических условиях, высококонцентрированные препараты делают третичную структуру человеческого инсулина иной, чем в физиологических условиях. Если это изменение приводит к выработке антигенных детерминант, то вероятно возникновение аллергии на инсулин. С тех пор лечение аллергии на инсулин основывалось почти исключительно на традиционной десенсибилизирующей терапии, до появления аналогов инсулина и широкого использования портативных инсулиновых помп. В последние годы в литературе появились сообщения о появлении анти-IgE терапии в области аллергологии и об использовании трансплантации поджелудочной железы для лечения аллергии на инсулин в области диабетической терапии, но сочетание эффективности, безопасности и экономики здравоохранения рассматривалось только как варианты второй и третьей линии.
Клинические особенности аллергии на инсулин
Аллергия на инсулин, которую технически можно назвать аллергией на препарат инсулина, представляет собой особый класс аллергических расстройств в рамках аллергии на белковые препараты. Подавляющее большинство случаев аллергии на инсулин относится к аллергическим реакциям I типа, в то время как в очень небольшом количестве случаев могут наблюдаться клинические проявления аллергических реакций III типа, а также имеются сообщения об аллергических реакциях IV типа. Однако аллергены, вызывающие аллергические реакции IV типа, почти всегда являются вспомогательными компонентами в препаратах инсулина. Автор в основном обсуждает аллергические реакции I типа, вызванные препаратами инсулина.
Аллергические реакции I типа, вызванные препаратами инсулина, имеют фазу сенсибилизации, обычно от 3 до 6 месяцев; однако у некоторых пациентов клинические проявления аллергии возникают быстро после введения инсулина. Эти клинические проявления схожи с другими аллергиями на инъекционные препараты на основе белка и могут быть разделены на местные и системные проявления. Они обычно появляются в течение нескольких минут после введения инсулина, и у большинства пациентов наблюдаются только местные проявления, в то время как у очень немногих пациентов могут быть системные проявления. Местные проявления в основном заключаются в появлении ветряной массы в месте инъекции, иногда с псевдостопами и локализованным зудом. Системные проявления включают крапивницу, астму и анафилаксию. Хотя системные проявления встречаются редко, в случае их возникновения они могут представлять угрозу для жизни и требуют очень серьезного отношения.
Диагностика и дифференциация аллергии на инсулин
Диагностика аллергии на инсулин
Основанная на диагностических принципах аллергологии, диагностика лекарственной аллергии требует подробной истории болезни, тестов in vivo, тестов in vitro и отмены подозреваемого препарата. Диагноз аллергии на инсулин основан на диагностических принципах аллергологии, включая подробный анамнез, тесты in vivo, тесты in vitro и реакции после отмены подозреваемого препарата. Диагностика аллергии на инсулин включает: есть ли у пациента аллергия, какие клинические проявления появляются после введения инсулина; кожный тест; определение специфических IgE; стихают ли клинические проявления у пациента после прекращения введения инсулина.
1. история болезни: многие пациенты с аллергией на инсулин могут быть признаны аллергиками по истории болезни, у них в прошлом была аллергия на различные вещества; в то время как клинические проявления после введения инсулина необходимо собрать и детально проанализировать, чтобы понять возникновение симптомов и признаков, тенденцию развития и время введения инсулина.
2. Кожные тесты: обычно используемые кожные тесты делятся на два типа: внутрикожные тесты и тесты укола. Хотя пункционные тесты в основном используются в отделении аллергических заболеваний, они в основном применяются в общих палатах из-за необходимости специального обучения работе с пункционными иглами и технике пункции. В настоящее время, при наличии широкого ассортимента препаратов инсулина, кожный тест полезен не только для диагностики, но и для выбора препаратов инсулина для десенсибилизирующей терапии. Кроме того, в зарубежной литературе сообщалось, что вспомогательные компоненты многих препаратов инсулина могут быть использованы для кожного тестирования с целью облегчения диагностики, однако в настоящее время в Китае нет соответствующих зрелых образцов, доступных для клинического использования.
3. определение специфических IgE: если есть возможность, можно определить уровень инсулин-специфических IgE в сыворотке крови и уровень физетин-специфических IgE для облегчения диагностики. Если у вас есть аллергия на добавки в препаратах инсулина, вышеуказанные уровни специфических IgE, как правило, отрицательные. Высокий уровень общего IgE в сыворотке крови не очень помогает в диагностике.
4. реакции после прекращения приема препарата: важно наблюдать, стихают ли клинические признаки и симптомы у пациента после прекращения инъекций инсулина. Конечно, если в анамнезе есть симптомы, появляющиеся после инъекции, исчезающие после ее прекращения и те же симптомы и признаки вновь появляются при введении инсулина, это будет более значимым для диагностики, но пациенты с системными проявлениями, особенно с возможностью анафилаксии, должны быть очень осторожны при повторном введении инсулина.
Другая распространенная проблема, помимо аллергии на инсулин, — как исключить диагноз аллергии на инсулин по результатам клинической работы. Небольшой процент пациентов с диабетом в Китае имеют сильную устойчивость к инсулинотерапии, и после вынужденного приема инсулина у них развиваются некоторые физические симптомы из-за психологической неприемлемости, и они часто называют себя «аллергиками». Кроме того, у некоторых пациентов во время лечения инсулином может возникнуть аллергия на другие вещества (например, пыльцу).
Эти состояния обычно имеют следующие характеристики.
(1) Значительно больше симптомов, чем признаков, или полное отсутствие признаков.
(2) Местной реакции в месте инъекции нет, но есть системные симптомы.
(3) Связь между появлением симптомов и временем введения инсулина неясна.
Ведение этой группы пациентов обычно определяется тестированием соответствующего уровня инсулин-специфического IgE и сочетанием его с клинической картиной, и в большинстве случаев достаточно полного объяснения. Однако некоторые пациенты по-прежнему убеждены, что у них аллергия на инсулин, в этом случае при необходимости могут быть проведены следующие тесты.
(1) Создайте несколько различных концентраций раствора инсулина (разбавьте исходный раствор физраствором), приготовьте отдельный физраствор и пронумеруйте его.
(2) В двойных слепых условиях между инъектором и пациентом пациенту следует делать подкожные инъекции приготовленного раствора и наблюдать и регистрировать дискомфорт пациента.
(3) В конце теста пронумерованного пациента можно «ослепить» и проанализировать взаимосвязь между клиническими показателями пациента и концентрацией введенного инсулина.
Важно отметить, что если пациент жалуется на крайне тяжелые клинические проявления, этот тест не следует проводить для идентификации. Кроме того, поскольку большинство пациентов этой категории обычно имеют жалобы, похожие на аллергические реакции I типа, т.е. симптомы появляются вскоре после введения инсулина, тест обычно проводится в течение 1 дня, чтобы исключить диагноз аллергии на инсулин; однако, если симптомы пациента похожи на отсроченные аллергические реакции, все равно требуется тщательное наблюдение и ведение.
Если пациент жалуется на угрожающие жизни симптомы, такие как одышка, или действительно перенес анафилаксию, то для проведения патч-теста сначала следует использовать очень низкую концентрацию раствора инсулина, и если реакции не возникает, то концентрацию раствора инсулина следует постепенно увеличивать до тех пор, пока патч-тест не будет проведен с исходным раствором инсулина. Если соответствующие клинические проявления все еще отсутствуют, то вышеуказанную процедуру следует попытаться выполнить только после этого.
Лечение аллергии на инсулин
После постановки диагноза аллергии на инсулин, если состояние пациента позволяет лечение пероральными гипогликемическими средствами, переход на пероральные гипогликемические средства предпочтителен в соответствии с принципом избегания контакта с аллергеном. Однако в большинстве случаев лечение инсулином неизбежно, поэтому для пациентов, которые не могут переносить симптомы аллергии на инсулин, необходимо рассмотреть следующие методы лечения.
Лечение первой линии
Первой линией лечения остается десенсибилизация. Показанием для проведения десенсибилизации являются пациенты, которые вынуждены использовать инсулин и не могут переносить симптомы аллергии на инсулин.
При традиционной десенсибилизирующей терапии в качестве начальной дозы обычно используется разведение до 10-4-10-6 исходного раствора инсулина, после чего подкожно вводятся постепенно увеличивающиеся концентрации каждые 15-30 минут. Для клинического удобства это обычно делается последовательно в 2, 5 и 10 раз, с испытанием 3 концентраций на порядок. Если пациент реагирует, дозу возвращают на верхний или второй уровень и увеличивают интервал между инъекциями; затем увеличение дозы уменьшают, чтобы способствовать успешной десенсибилизации.
Терапия второй линии
В настоящее время для лечения диабета доступны несколько новых препаратов, включая аналоги глюкагоноподобного пептида (GLP-1), которые обладают сильным гипогликемическим действием. Их можно попробовать использовать в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами (или ингибиторами дипептидилпептидазы IV), если пациенту требуется инсулинотерапия только из-за плохого гликемического контроля, например, эксенатидом или лираглутидом. Однако лечение этими препаратами стоит относительно дорого.
Терапия анти-IgE антителами, которая теоретически эффективна при всех реакциях I типа, включая аллергию на инсулин. О нем сообщалось на международном уровне, но он требует последовательного лечения ритуксимабом и омализумабом, что чрезвычайно дорого и вряд ли найдет широкое применение в краткосрочной перспективе.
Лечение третьей линии
Трансплантация островковых клеток или трансплантация поджелудочной железы может быть последним средством, когда все методы лечения не помогают и у пациента высок риск развития острых осложнений диабета. Как правило, его применение рассматривается только у пациентов с диабетом 1 типа в сочетании с гиперчувствительностью к инсулину, и только в том случае, если десенсибилизация полностью провалилась и кетоацидоз возобновился.
Достижения в области десенсибилизации
Доступность широкого спектра аналогов инсулина значительно расширила выбор препаратов инсулина для десенсибилизирующей терапии. Поскольку основной причиной аллергии на инсулин является изменение конформации его третичной структуры в высококонцентрированных препаратах, аналоги инсулина могут быть полезны в десенсибилизирующей терапии инсулином именно из-за различий в типе или порядке аминокислот, которые изменяют конформацию инсулина. В исключительных случаях после перехода на аналог инсулина не возникает аллергических проявлений, и в этом случае десенсибилизация не требуется; но на практике, даже если препарат отрицательный по кожному тесту, клиническая практика обычно заключается в том, чтобы не спешить сразу использовать терапевтическую дозу, а начать с очень маленькой дозы в соответствии с протоколом десенсибилизации, которую можно быстрее увеличить под тщательным наблюдением до клинической терапевтической дозы (концептуально это не является случаем (это не концептуальная десенсибилизация).
Аналоги инсулина ультракороткого действия
Появление аналогов инсулина ультракороткого действия связано с образованием гексамеров в высококонцентрированных препаратах человеческого инсулина, которым требуется время для полного всасывания в кровоток после инъекции в кожу, чтобы оказать гипогликемическое действие. Поэтому при клиническом применении препаратов человеческого инсулина короткого действия их необходимо вводить за 15-30 мин до еды, что вызывает большие неудобства. Для решения этой проблемы были разработаны аналоги человеческого инсулина ультракороткого действия, такие как лизиновый инсулин, который изменяет порядок пролина в положении 28 и лизина в положении 29 цепи В человеческого инсулина; и ментоловый инсулин, который изменяет 28-е положение цепи В на ментоловое, так что вероятность образования гексамера снижается, благодаря чему препарат инсулина всасывается подкожно за более короткое время. Изменение конформации аналога инсулина может сделать высококонцентрированный инсулин менее иммуногенным, что повышает вероятность успешного проведения десенсибилизирующей терапии. После введения лизергинового инсулина в 1996 году было зарегистрировано большое количество случаев успешного лечения аллергии на инсулин с использованием быстродействующих аналогов инсулина, и у нас было несколько случаев успешного лечения с 2004 года.
Аналоги инсулина ультрадлительного действия
Идеальная модель заместительной инсулинотерапии близка к модели физиологического состояния базального времени приема пищи, а аналоги инсулина ультракороткого действия могут более идеально имитировать ситуацию с инсулином во время приема пищи. Требование имитировать базальный инсулин (т.е. инсулин, физиологически необходимый организму при отсутствии потребления энергии) также успешно решается путем модификации первичной структуры инсулина с помощью аналогов инсулина сверхдлительного действия. В настоящее время в клинической практике используются инсулин гларгин и детергентный инсулин, а в клинических испытаниях находится инсулин деглудек. С 2000 года появились сообщения об успешном лечении пациентов с инсулиновой аллергией инсулином гларгин, а также сообщения из нашей больницы. Принцип десенсибилизирующей терапии заключается в выборе препарата с наиболее мягкой местной реакцией на основе кожного тестирования различных препаратов инсулина и инсулиновых аналогов.
Еще одним достижением в области десенсибилизирующей терапии является постоянное совершенствование инсулиновых помп, а метод непрерывной подкожной инфузии инсулина (CSII) стал более удобным методом десенсибилизирующей терапии. Изобретение инсулиновой помпы было основано на сложности достижения физиологической схемы введения инсулина и использовании подкожной помпы для имитации секреции инсулина человеком. Это позволяет регулировать скорость насоса, чтобы максимально точно имитировать модель секреции инсулина человеком, что очень важно для лечения пациентов с диабетом 1 типа с высокими колебаниями уровня глюкозы в крови.
За прошедшие годы инсулиновая помпа превратилась в маленький, портативный, многофункциональный прибор, тонкая регулировка скорости работы которого делает инсулиновую помпу как раз подходящей формой модифицированной десенсибилизирующей терапии. Инсулиновая помпа обеспечивает точное микровыделение инсулина путем регулировки скорости работы помпы, поэтому постепенное увеличение скорости работы помпы эквивалентно постепенному увеличению дозы вводимого инсулина, что позволяет достичь тех же результатов, что и традиционные многократные подкожные инъекции для десенсибилизации, но с большей точностью. Об успешном использовании технологии CSII для десенсибилизации сообщалось еще в 1988 году, и в нашей больнице было несколько успешных случаев.
По нашему опыту, обычно используется следующая последовательная процедура.
1. Накачайте 0,01 ЕД/ч инсулина (разведите инсулин физраствором до 1% от исходного раствора) в качестве начальной базальной скорости и увеличивайте скорость насоса на 0,01 ЕД каждый день. т.е. увеличьте скорость насоса инсулина с 0,01 ЕД/ч до 0,24 ЕД/ч в первый день.
2.На 2-й день скорость введения инсулина была увеличена с 0,25 ЕД/ч до более чем 1 ЕД/ч с использованием разведенного в 10 раз раствора инсулина.
3.На 3-й день закачайте исходный раствор препарата инсулина, базальная скорость может быть установлена на 1 МЕ/ч днем и 0,5 МЕ/ч ночью; под пристальным наблюдением используйте функцию временной базальной скорости инсулиновой помпы (т.е. функцию предварительной установки закачки инсулина с фиксированной скоростью закачки на определенный период времени), чтобы продолжать постепенно увеличивать дозу и наблюдать за реакцией пациента.
4. активируйте функцию накачивания высокой дозы инсулина перед едой в инсулиновой помпе после 4-го дня и наблюдайте за реакцией пациента.
5. когда состояние пациента стабилизируется, попробуйте перейти на подкожный режим введения инсулина.
Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать возникновения гипогликемии во время вышеуказанного лечения.
В заключение следует отметить, что десенсибилизация с помощью техники CSII проста в исполнении и менее болезненна для пациента. В зарубежных странах после успешной десенсибилизации обычно продолжают лечение инсулиновой помпой, но в Китае из-за экономических факторов большинству пациентов требуется лечение несколькими подкожными инъекциями инсулина. Таким образом, диагностика и лечение аллергии на инсулин является очень сложной клинической проблемой. Тем не менее, благодаря детальному клиническому наблюдению, целевым кожным тестам и тестированию на специфические IgE, как правило, удается поставить правильный диагноз пациентам с аллергией на инсулин. В зависимости от результатов кожного теста пациента подбирается соответствующий препарат инсулина для десенсибилизации, при необходимости с использованием техники CSII. Необходимо рассмотреть варианты лечения второй линии для пациентов, у которых десенсибилизация не дала результатов.