A. Вредные реакции на лекарства и их классификация
Лекарства могут производить терапевтический эффект, могут также производить вредные реакции, люди склонны обращать внимание на терапевтический эффект и игнорировать вредные реакции, вредные реакции делятся на две категории.
1, неблагоприятные лекарственные реакции (Adverse Drug Reaction, сокращенно ADR), относится к нормальной дозировке, появление вредных реакций. Она не включает реакции, вызванные передозировкой лекарств и т.д.
2.Неблагоприятная лекарственная реакция Гу Сян, отделение ортопедической хирургии, Народная больница округа Лишуй
Неблагоприятное лекарственное событие (ADE, сокращенно ADE) Неблагоприятная лекарственная реакция — это реакция, причинность которой установлена, а неблагоприятное лекарственное событие — это реакция, причинность которой не установлена. Эта реакция не уверена, что вызвана препаратом, и нуждается в дальнейшей оценке. Таким образом, неблагоприятные лекарственные события — это неблагоприятные клинические события, которые возникают в процессе лекарственной терапии, это не обязательно причинно-следственная связь с лекарством.
Во-вторых, классификация неблагоприятных лекарственных реакций и классификация
1, типология неблагоприятных лекарственных реакций
В 1977 году Rawlins и др. разработали простой метод типизации ADR, разделив побочные реакции на два типа, а именно тип А и тип В.
Реакция типа А относится к реакции, вызванной нормальным фармакологическим действием препарата, слишком сильным, например, пропранолол вызвал брадикардию. Реакция типа А может быть предсказана в соответствии с фармакологическими свойствами препарата, обычно зависит от дозы. Реакция типа А встречается чаще, заболеваемость выше, но смертность ниже.
Реакция типа В относится к обычному фармакологическому действию лекарств, новые или необычные побочные реакции, такие как аллергические реакции, вызванные пенициллином, обычно непредсказуемы и необычны, частота возникновения низкая, но смертность относительно высокая.
2, Классификация побочных лекарственных реакций
Поскольку метод типирования легко запомнить, он широко используется уже более 20 лет, но фактический процесс применения подвержен некоторым ограничениям, поэтому некоторые люди будут разделены на шесть категорий или девять категорий побочных реакций.
Классификация распространенных побочных реакций на антибактериальные препараты
Тип Классификация Примеры Основные значимые факторы
Тип A Токсические реакции Аминогликозидная ототоксичность Связана с дозой и курсом приема препарата
Вторичные реакции Антимикробные препараты широкого спектра действия вызывают дисбактериоз
Ирритантная реакция Раздражение желудочно-кишечного тракта
Тип B Метаболическая реакция Метаболическая реакция β-лактамов Связана с человеческой специфичностью
Семейные реакции Индуцированная флавопиридолом гемолитическая анемия у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Сравнение классификации распространенных побочных реакций на противомикробные препараты
Противомикробные препараты Побочные реакции типа В Побочные реакции типа А
Метаболические реакции Гепатотоксичность Нефротоксичность Гематотоксичность Нейротоксичность
Распространенные побочные реакции противомикробных препаратов типа А
I. Токсическое действие (Токсический эффект)
Токсическая реакция противомикробных препаратов обычно относится к воздействию препарата на ткани и органы человека с различной степенью повреждения, обычно коррелирует с дозой и продолжительностью приема противомикробных препаратов, токсические реакции являются наиболее распространенным типом побочных реакций на противомикробные препараты. Токсические реакции, как правило, предсказуемы и имеют меньшую индивидуальную вариабельность, чем побочные реакции типа B. В большинстве случаев их можно устранить путем прекращения приема препарата.
Существует больше типов токсических реакций, таких как: нефротоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, гематотоксичность, кардиотоксичность, нарушение механизма коагуляции и желудочно-кишечные реакции.
1.Нефротоксические реакции
Почки являются основным органом выделения большинства антибактериальных препаратов, и препараты могут накапливаться в высокой концентрации в коре почек, поэтому нефротоксичность встречается довольно часто. Основными антибактериальными препаратами, вызывающими нефротоксичность, являются аминогликозиды, β-лактамы, амфотерицин В и др.
(1) Аминогликозиды.
Аминогликозиды и мембрана щеточной каймы почечных канальцев (щеточная кайма) легко соединяются, и в местных тканях, особенно в коре почек, часто накапливается гораздо больше лекарств, чем концентрация в крови, а у некоторых видов период полураспада составляет более 100 ч; нефротоксичность пропорциональна количеству накопленных лекарств. Препарат непосредственно повреждает эпителиальные клетки почечных канальцев, вызывая некроз канальцев и острую почечную недостаточность в тяжелых случаях, особенно у пожилых людей, обезвоженных людей и тех, кто использует более двух нефротоксичных препаратов в комбинации. Гентамицин чаще вызывает нефротоксичность, чем амикацин.
(2)β-лактамы
Другие цефалоспорины первого поколения, такие как цефотиофен и цефазолин, также обладают определенной нефротоксичностью при использовании в больших дозах, и должны использоваться в комбинации с другими нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды и сильные диуретики.
(3) Амфотерицин В
Амфотерицин В может вызывать различные повреждения почек, и частота его применения высока, он есть почти в каждом приложении. Он может изменить проницаемость эпителиальных клеток почечных канальцев, что приводит к нарушению выделения водорода и увеличению выделения калия с мочой, а также может повлиять на концентрационную функцию и развить нефрогенную уремию. Что еще более важно, амфотерицин В может также вызывать почечную вазоконстрикцию, что приводит к ишемии коры почек и снижению скорости гломерулярной фильтрации. В больших дозах это может привести к необратимой острой почечной недостаточности.
2. Токсические реакции нервной системы
Токсичность нервной системы, вызванная антибактериальными препаратами, в основном включает аминогликозиды, фторхинолоны, β-лактамы, а также хлорамфеникол, этамбутол и изониазид.
(1) Аминогликозиды: Повреждение нервов восьмого мозга является наиболее серьезной токсической реакцией аминогликозидов. Все аминогликозиды обладают определенной ототоксичностью, такой как потеря слуха, шум в ушах или ощущение полноты в ухе, и возникновение ототоксичности связано с концентрацией препарата и более длительным периодом полураспада в лимфатической жидкости внутреннего уха, где T1/2 в 10-15 раз больше, чем T1/2 в крови. Среди широко используемых аминогликозидов частота ототоксичности ниже у нафтифлоксацина.
Поражение вестибулярного аппарата уха проявляется головокружением, головной болью, а в тяжелых случаях — нарушением равновесия.
При лечении туберкулеза стрептомицином, для обеспечения безопасности пациента, ① мониторинг аудиограммы и мониторинг высокочастотного повреждения слуха; ② тест вестибулярной токсичности; ③ тест концентрации в крови. ④ мониторинг функции почек.
Во время лечения гентамицином, амикацином и т.д. следует проверять концентрацию в крови, а если нет возможности контролировать концентрацию в крови, дозу следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина пациента.
(2) Фторхинолоны Фторхинолоны связываются с ГАМК-рецепторами внутриклеточных тормозных нейронов, блокируя ГАМК и вызывая возбуждение центральной нервной системы, которое может проявляться в виде бессонницы, галлюцинаций и судорог в зависимости от дозы. 7-позиционные незамещенные пиперазины имеют сильные центральные побочные реакции, такие как энрофлоксацин, норфлоксацин и ципрофлоксацин, которые чаще возникают при внутривенном введении. Побочные реакции очень слабые, например, у спарфлоксацина, гатифлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. При наличии центральных побочных реакций можно назначить бензодиазепины и прекратить прием фторхинолонов.
ГАМК-рецепторы.
(3) Карбапенемы имипенем также ингибируют ГАМК-нейроны и вызывают центральные возбуждающие побочные реакции, такие как головокружение, судороги, миоклонус и психиатрические симптомы, в основном у пациентов с дозировкой более 2 г в день. Центральные побочные реакции панипенема ниже, чем у имипенема, и самые низкие у меропенема, поэтому FDA США одобрило меропенем для лечения менингита. При появлении симптомов со стороны центральной системы, таких как судороги, можно дать бензодиазепины и прекратить прием карбапенемов.
(4) Другими препаратами, вызывающими неврологические реакции, являются изониазид и этамбутол, которые могут вызвать периферический неврит, который можно предотвратить, давая витамин В6.
3. Гепатотоксичность
Печень является основным органом метаболизма лекарств в организме, особенно для пероральных препаратов. Антибактериальные препараты, которые могут вызвать повреждение печени, — это в основном азольные противогрибковые препараты и макролидные антибиотики.
(1) Азольные противогрибковые препараты: азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол, могут вызывать изменения функции печени, как правило, <5%, и обычно могут восстановиться после прекращения приема препарата. Однако кетоконазол и итраконазол могут вызвать серьезные повреждения печени (включая печеночную недостаточность, пересадку печени или даже смерть). По состоянию на март 2001 года FDA получило 24 случая печеночной недостаточности, возможно, связанной с итраконазолом, включая 11 смертей. (2) Макролидные антибиотики Наиболее часто сообщаемым макролидным антибиотиком, вызывающим поражение печени, является эритромицин, что в основном вызвано внутривенным капельным введением. Однако, согласно данным ВОЗ за 1995 год, сообщениям из 4 стран, включая США, эритромицин вызывал нарушение функции печени в 157 случаях. 4. Кардиотоксичность антибактериальных препаратов Факторами риска удлинения интервала Tdp и QT являются гиперкалиемия, гипомагниемия, синусовая брадикардия, АВ-блокада II-III класса и одновременное применение ингибиторов фермента P450. Основными противомикробными препаратами, которые могут вызвать удлинение Tdp и интервала QT, являются макролидные антибиотики и фторхинолоны. (1) Фторхинолоны - это в основном гепафлоксацин и спарфлоксацин, особенно для внутривенного введения. Левофлоксацин и моксифлоксацин не обнаружены. (2) Макролиды - в основном эритромицин (особенно при внутривенном введении), кларитромицин и спирамицин встречаются реже, но тоже могут встречаться. 5. Гематологическая токсичность (1)Хлорамфеникол может вызвать апластическую анемию и анемию из-за ингибирования эритропоэза. (2)Хлорамфеникол может вызвать лейкопению и тромбоцитопению. (3) Нарушение механизма коагуляции: цефалоспориновые антибиотики с 7-позиционной карбоксильной группой вызывают дисфункцию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, например, слабительный цефалоспорин. В цефалоспоринах 3-позиционная боковая цепь тиаметтетразола мешает реакции карбоксилирования, в которой участвует витамин К, поэтому она влияет на коагуляцию, например, слабительный цефалоспорин, цефоперазон и цефамандол. Вторичный эффект Вторичная реакция - это побочный эффект, который возникает после противомикробного действия антибактериальных препаратов. Связаны с фармакологическим действием антибактериальных препаратов. Существует два основных типа вторичных реакций на антибактериальные препараты. 1. Выделение эндотоксина под воздействием антимикробных препаратов. Применение противомикробных препаратов при грамотрицательных бактериальных инфекциях может привести к высвобождению эндотоксина, причем количество и скорость высвобождения связаны с типом противомикробного препарата и скоростью введения. В целом, β-лактамы и хинолоны могут приводить к быстрому лизису бактериальных клеток, что приводит к быстрому росту эндотоксина, в то время как аминогликозиды вызывают медленную гибель бактерий, что приводит к медленному высвобождению эндотоксина. Эксперименты на животных при менингите, вызванном кишечной палочкой, показали, что одно внутривенное введение цефотаксима, цефпирома, тайленола, хлорамфеникола и гентамицина может вызвать 2--10-кратное увеличение эндотоксина в спинномозговой жидкости в течение 2 часов. Соответствующая комбинация антибактериальных препаратов может уменьшить выделение эндотоксина, например, цефуроксим может вызвать большое выделение эндотоксина, но добавление тобрамицина к комбинации может значительно подавить. 2.Дисбиоз бактериальной флоры Дисбиоз или дихотомическая инфекция, также известная как бактериальный альтернанс, - это новая инфекция, возникающая во время применения антибактериальных препаратов. К дисбиозу относятся инфекции полости рта, кишечные инфекции, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, сепсис. В качестве примера можно привести кишечные инфекции, как показано в следующей таблице. Различные проявления антибиотик-ассоциированного дисбиоза кишечной флоры Степень дисбиоза Клинические проявления Патологические изменения Наименование Первая степень: легкая, обратимая, восстанавливается после отмены препарата Легкая диарея или запор Легкий застой слизистой оболочки кишечника, без воспаления Антибиотико-ассоциированная диарея Вторая степень: Длительная, хроническая, не восстанавливается автоматически Длительная хроническая диарея, запор или другие кишечные дисфункции Воспалительные участки различной степени и размеров в слизистой оболочке толстой кишки Антибиотик-ассоциированный энтерит Третья степень: Крайне тяжелая степень, называется бактериальным альтернирующим энтеритом. Кишечная флора полностью исчезает и заменяется одним видом бактерий, таких как Staphylococcus, Candida albicans, в основном Clostridium difficile Диарея 10-20 раз/день, стул до нескольких литров, с растяжением живота, болью в животе, параличом кишечника, сильное обезвоживание, системные симптомы очевидны, даже шок Воспаление слизистой оболочки кишечника, кровотечение, изъязвление, некроз, даже перфорация кишечника и перитонит, поверхность покрыта крупными псевдомембранами псевдомембранозный энтерит Дисбиоз кишечной флоры легче всего провоцируется антибиотиками, такими как линкомицин и β-лактамы широкого спектра действия, в основном вызывается Clostridium difficile, который вырабатывает два вида экзотоксинов, А и В, причем экзотоксин А обладает мощной токсичностью. Лечение псевдомембранозного энтерита, вызванного антибиотиками линкомицинового ряда: легкие случаи обычно могут быть эффективны только при прекращении приема препарата, а в умеренных и тяжелых случаях следует назначать метронидазол 250-500 мг перорально три раза в день при его неэффективности после прекращения приема препарата и регулирования водно-электролитного баланса. В случае рецидива метронидазол может быть назначен перорально повторно. Когда пероральный прием метронидазола неэффективен, вместо него может быть назначен ванкомицин перорально по 125-500 мг каждые 6 часов. В-третьих, побочные эффекты Побочные эффекты (side effact): Как правило, относятся к эффектам, которые возникают вне терапевтической цели под действием обычно используемой дозы. Побочные эффекты могут быть преобразованы в терапевтические эффекты, когда это необходимо для терапевтических целей. Побочный эффект противомикробных препаратов встречается очень редко, потому что противомикробные препараты обычно оказывают только антибактериальное действие, в отличие от неантимикробных препаратов и других препаратов с несколькими фармакологическими эффектами одновременно, поэтому случаи, когда побочный эффект может быть преобразован, очень редки. Можно привести очень мало примеров, например: эритромицин обладает побочным эффектом раздражения желудочно-кишечного тракта, одновременно оказывая антибактериальное действие, и этот побочный эффект может иметь эффект препарата для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при лечении гастропареза. Противомикробные препараты распространенные побочные реакции типа В I. Метаболические реакции: метаболические реакции лекарств можно разделить на типы от I до Ⅳ, теперь возьмем в качестве примера метаболические реакции, вызванные пенициллином. Типы и характеристики метаболических реакций, вызванных пенициллином Тип иммунитета Тип метаболической реакции Клинические побочные реакции Примеры вовлеченных в иммунитет активных ингредиентов Гуморальный иммунитет I тахифилаксия Анафилаксия Ig E, тучные клетки, эозинофилы Крапивница Цитотоксический тип II Гемолитическая анемия IgG, IgM, комплемент Клеточный иммунитет III иммунокомплексный тип Серопатическая реакция IgG или IgM, IgA, комплемент, нейтрофилы IV поздний контактный дерматит Лимфоциты II Семейные аномальные реакции: хлорамфеникол может вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Это связано с тем, что G-6-PD участвует в анаэробном гликолитическом пути эритроцитов и поддерживает стабильность эритроцитов через восстановленный глутатион. Антибактериальные препараты с аналогичными побочными эффектами включают сульфаниламиды, фураны и берберин.