Гастро-эзофагеальный рефлюкс — это ряд клинических синдромов, вызванных частым забросом содержимого желудка в пищевод через нижний пищеводный сфинктер. I. Механизмы гастро-эзофагеального рефлюкса, вызывающего астму 1. Вагально-опосредованные рефлексы: Трахеобронхиальное дерево имеет такое же эмбриональное происхождение, как и пищевод, причем дистальный пищевод развивается из эмбриональных зачатков легких, то есть из дыхательной системы, и оба они автономно иннервируются блуждающим нервом. В исследованиях на людях было обнаружено, что внутрипищеводная кислота увеличивает общее сопротивление дыхательных путей на 10%, особенно во время появления симптомов рефлюкса, до 72%, а в экспериментах с использованием собак в качестве модели было обнаружено, что это увеличение сопротивления дыхательных путей из-за внутрипищеводной кислоты устраняется двусторонним рассечением блуждающего нерва. Райт и др. обследовали 136 пациентов и обнаружили, что эндоэзофагеальная кислота значительно снижает экспираторный поток 1 S (FEV) и насыщение кислородом, и что эти изменения исчезают при предварительном лечении атропином. Эти изменения обычно частично блокируются атропином и ваготомией. Очевидно, что вагально-опосредованные рефлексы играют важную роль в гастро-эзофагеальном рефлюксе, приводящем к астме. Последние данные также свидетельствуют о том, что у больных астмой с гастро-эзофагеальным рефлюксом часто наблюдаются ауторегуляторные нарушения вагальной гиперреактивности, которые приводят к снижению давления нижнего пищеводного сфинктера и частому преходящему расслаблению нижнего пищеводного сфинктера, что является основным механизмом возникновения рефлюкса. 2. бронхиальная гиперреактивность: внутрипищеводная кислота может усиливать бронхиальную гиперреактивность на другие стимулы, такие как ацетилхолин. wu et al. l6] проводили внутрипищеводную перфузию 0,1% соляной кислотой и физиологическим раствором семи добровольно тестируемым пациентам с астмой, а затем оценивали реактивность дыхательных путей с помощью ацетилхолин-индуцированных изменений дыхательной функции. концентрация ацетилхолина была значительно ниже, чем в группе перфузии физраствором. Напротив, Bagnato и др. провели провокационный тест с ацетилхолином на 30 пациентах с гастро-эзофагеальным рефлюксом без симптомов астмы и 30 нормальных пациентах одновременно, используя концентрацию ацетилхолина, вызывающую 20% снижение FEV. в качестве показателя реактивности дыхательных путей, и обнаружили, что у 11 из 30 пациентов этот показатель был равен или меньше, тогда как только у двух из контрольной группы он был равен или меньше. Vincent et al. также продемонстрировали связь между количеством пищеводных рефлюксов и реактивностью бронхов. Существует связь между количеством рефлюксов и реактивностью бронхов. Хотя нет доказательств того, что антирефлюксное лечение может улучшить гиперреактивность дыхательных путей, эти данные позволяют предположить, что гиперреактивность дыхательных путей, вызванная пищеводным рефлюксом, играет важную роль в развитии астмы. 3. Микроингаляция: Исследования на животных подтвердили, что увеличение сопротивления дыхательных путей вследствие закисления трахеи в несколько раз выше по сравнению с закислением пищевода. Tuchman и др. наблюдали у взрослых кошек, что 10 мл кислоты в пищеводе могут вызвать 1,5-кратное увеличение общего сопротивления легких, тогда как 0,5 мл кислоты в трахее могут вызвать 5-кратное увеличение общего сопротивления легких. Аналогичным образом, у астматиков, у которых проводился мониторинг рН трахеи и пищевода, Джек и др. продемонстрировали, что внутрипищеводная кислота вызывала снижение PEF на 8%, а когда внутрипищеводная кислота вызывала снижение рН трахеи, PEF снижался на 84%. Приведенные выше исследования показывают, что при вдыхании следов кислот они значительно повышают реактивность дыхательных путей. 4. воспаление дыхательных путей: некоторые исследования подтвердили, что в модели морской свинки внутрипищеводная кислота может активировать местный аксональный рефлекс, т.е. внутрипищеводная кислота вызывает высвобождение воспалительных веществ, таких как вещество P, из слизистой оболочки бронхов через местные нервные рефлексы, что приводит к отеку дыхательных путей. Было также установлено, что ингаляция лимонной кислоты вызывает дозозависимое повышение легочного сопротивления с активацией сенсорных нервов и периферическим высвобождением нейрокинина, а повышение общего легочного сопротивления устраняется антагонистами NK-2 рецепторов кинина.l8 J. Это позволяет предположить, что воспалительный ответ дыхательных путей также играет важную роль в механизме развития астмы вследствие ГЭРБ, и это дает основание для использования антагонистов кинина и брадикинина в лечении астмы при ГЭРБ. Это дает основание для использования антагонистов кинина и брадикинина в лечении астмы с ГЭРБ. 5. Изменения вентиляции: Хотя существует множество экспериментов, в которых внутрипищеводная кислота вызывала бронхоспазм, есть также сообщения о том, что внутрипищеводная кислота не вызывала ни изменений FEV, ни бронхоспазма. Field et al L5 J проанализировали 18 наборов исследований реакции дыхательных путей на внутрипищеводное введение кислоты у 312 пациентов с астмой с 1966 по 1997 год и обнаружили, что изменения PEF произошли у 35% пациентов, изменения сопротивления дыхательных путей у 42% и никаких изменений FEV. у 90% пациентов, и пришли к выводу, что бронхоспазм не играет большой роли в развитии астмы и присутствует не у всех пациентов с астмой. у всех пациентов с астмой. Эти выводы заставили Field et al. попытаться найти другие возможные объяснения симптомов астмы, связанных с ГЭРБ, и было обнаружено, что кислота внутри пищевода может вызывать значительные изменения микровентиляции и частоты дыхания, поэтому они предположили, что это может быть еще одним объяснением симптомов астмы, связанных с ГЭРБ. II. Механизмы астмы, вызывающей гастро-эзофагеальный рефлюкс Обструкция дыхательных путей во время приступа астмы увеличивает отрицательное давление в грудной полости, тем самым увеличивая градиент давления в диафрагме и предрасполагая пациента к пищеводному рефлюксу. Кроме того, обструкция дыхательных путей уплощает диафрагму, ослабляя ее способность противостоять рефлюксу. Применение препаратов теофиллина при лечении астматических пациентов может увеличить секрецию желудочной кислоты и снизить давление нижнего пищеводного сфинктера, вызывая рефлюкс или ухудшая симптомы рефлюкса у пациентов. В открытом исследовании Eksiroh и др. обнаружили увеличение продолжительности рефлюкса на 24% и увеличение симптомов рефлюкса в 3 раза после лечения теофиллином. Аналогично, системное применение моноадренергического агониста снижало давление нижнего пищеводного сфинктера, но не показало такого эффекта у неастматических пациентов Рузковски и др. обнаружили в небольшом перекрестном исследовании, что ингаляция моноадренергического агониста снижает частоту симптомов ГЭРБ у пациентов на 40% по сравнению с применением теофиллина. III, проявлений эзофагита, у них было в три-пять раз больше кислотных рефлюксов, чем у пациентов с улучшением, что говорит о необходимости продления длительности кислотоподавляющей терапии до определения результата. Другие исследования пришли к аналогичным выводам, например, Harding et al_l mari лечили 30 пациентов с астмой и ГЭРБ возрастающими дозами ингибиторов протонной помпы, а оценка результатов до и после лечения показала, что по крайней мере у 73% пациентов улучшилась ЧСС и/или уменьшились симптомы астмы. Симптомы астмы улучшались с течением времени, причем у 30% пациентов улучшение наблюдалось через 1 месяц, у 43% через 2 месяца и до 57% через 3 месяца. Среди тех, у кого наблюдалось улучшение, FEVl, FEVl/FVC и PEF значительно улучшились в 25-75% случаев. F0rd и др. лечили 11 пациентов с ночной астмой и ГЭРБ омепразолом 20 мг ежедневно в течение 4 недель и не обнаружили изменений в симптомах астмы или PEF по сравнению с группой плацебо. В рандомизированном, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании Teichtahl и др. также лечили 20 пациентов с ночной астмой с гастро-эзофагеальным рефлюксом омепразолом 40 мг ежедневно в течение 4 недель и не обнаружили значительных изменений в симптомах астмы, дозе ингаляционного моноадренергического агониста, утреннем PEF или функции дыхания. Кроме того, эти пациенты прошли внутрипищеводное кислотное тестирование и не обнаружили уменьшения продолжительности воздействия кислоты. 2. Хирургическое лечение: Field et al_l провели ретроспективное исследование 24 исследований хирургического лечения кислотного рефлюкса с 1966 по 1998 год, включая 417 пациентов с астмой, и обнаружили, что после хирургического лечения с применением антацида у 90% пациентов улучшились симптомы ГЭРБ, у 79% улучшились симптомы астмы, у 88% снизилась доза противоастматических препаратов, а у 27% улучшилась функция легких. Испытания были направлены на улучшение функции легких. Несмотря на недостатки дизайна в некоторых испытаниях, есть доказательства того, что по крайней мере у 70% пациентов с симптомами астмы после антирефлюксной хирургии наблюдалось значительное улучшение. Larrain и др. сравнили эффект циметидина 300 наг четыре раза в день с хирургическим лечением и обнаружили улучшение показателей FEV, PEF и потребления лекарств как в группе лекарств, так и в группе хирургов по сравнению с группой плацебо после 6 месяцев лечения. Симптомы астмы улучшились на 36% в контрольной группе, на 74% в медикаментозной группе и на 77% в хирургической группе. В отличие от этого, Сонтаг и др. сравнили эффект лечения ранитидином 150 мг три раза в день и хирургического вмешательства у 72 больных астмой с гастро-эзофагеальным рефлюксом и обнаружили, что через 5 лет наблюдения у 75% пациентов в хирургической группе симптомы астмы уменьшились или улучшились по сравнению с 9% и 4% в группах лечения ранитидином и контроля. Это привело Menes et al_l J к выводу, что антирефлюксная хирургия более эффективна, чем H-блокаторы, но нет достаточной информации для сравнения разницы в контроле симптомов астмы между хирургией и терапией ингибиторами протонной помпы.