Обычно положительная реакция на HBsAg в сыворотке крови в течение более 6 месяцев называется хронической HBV-инфекцией. В Китае насчитывается около 125 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией, подавляющее большинство из которых заразились от матери к ребенку или в детстве. Несмотря на эффективность вакцины против гепатита В в предотвращении передачи гепатита В, хроническая HBV-инфекция у детей остается серьезной социальной проблемой из-за большой базы инфицированного населения. Хронический гепатит В означает хроническое некровоспаление печени, вызванное персистирующей HBV-инфекцией, о чем свидетельствует повышенный уровень HBV-ДНК в сыворотке крови при постоянно или периодически повышенном уровне АЛТ или биопсия печени, показывающая хронический гепатит (балл воспалительного некроза R4). Хронический гепатит В может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. С пониманием естественной истории хронического гепатита В и появлением новых препаратов против вируса гепатита В, концепция лечения и ведения хронического гепатита В в последние годы была революционизирована. В США, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе были опубликованы и обновлены руководства и консенсусы по хроническому гепатиту В. В Китае «Руководство по профилактике и лечению хронического гепатита В» было разработано секциями гепатологии и инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации и опубликовано в 2005 году. Новые достижения в лечении хронического гепатита В у детей описаны следующим образом: (a) Оценка и показания к лечению хронической инфекции HBV у детей Необходимо проводить подробную оценку пациентов с хронической инфекцией HBV. Первоначальная оценка должна включать систематический сбор анамнеза и физикальное обследование, с особым вниманием к наличию факторов высокого риска, таких как коинфекция, семейный анамнез инфекции HBV и семейный анамнез рака печени. Лабораторные исследования должны включать оценку степени заболевания печени (обычный анализ крови, функции печени и протромбиновое время) и маркеров репликации HBV (HBeAg/anti-HBe, HBV-DNA), исключение коинфекции HCV, HDV или ВИЧ и УЗИ на предмет рака печени у лиц с факторами высокого риска. Для тех, кто соответствует критериям хронического гепатита, следует провести биопсию печени, чтобы оценить степень воспаления, определить стадию фиброза и исключить другие причины заболевания печени. Любой человек с хронической инфекцией HBV, не имеющий иммунитета к гепатиту А, должен пройти вакцинацию против гепатита А. В американских рекомендациях AASLD в качестве искусственного критерия используется HBV-ДНК >105 копий/мл. В наших рекомендациях HBV-ДНК ≥104 копий/мл используется как один из показателей для противовирусного лечения при HBeAg-негативном хроническом гепатите В. Некоторые методы количественной амплификации теперь могут выявлять HBV-ДНК на уровне 102 копий/мл, но поскольку клиническое значение таких низких уровней HBV-ДНК неясно, результаты следует интерпретировать с осторожностью. HBeAg-положительные пациенты с высоким уровнем HBV-ДНК в сыворотке крови (>105 копий/мл) и нормальным уровнем АЛТ в «иммунотолерантном» состоянии не должны рассматриваться для лечения в настоящее время, но следует контролировать уровень АЛТ каждые 3-6 месяцев. При обнаружении повышенного уровня АЛТ необходимо более тщательное наблюдение, обычно каждые 1-3 месяца в течение 3-6 месяцев. Если уровень АЛТ постоянно повышен более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, а также если HBeAg все еще положителен, а HBV-ДНК >105 копий/мл после более чем 3 месяцев непрерывного наблюдения, следует рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и назначить противовирусную терапию. Поскольку заболевание печени может оставаться реактивным после нескольких лет покоя, неактивным носителям HBsAg следует проверять уровень АЛТ каждые 6-12 месяцев, и если обнаруживается повышенный уровень АЛТ, следует добавить уровень HBV-ДНК в сыворотке крови и уделить внимание исключению других причин заболевания печени. Противовирусная терапия ламивудином должна быть начата немедленно для детей с хронической инфекцией HBV, которые подвержены риску потери функции печени. (ii) Цели лечения Основной целью лечения хронического гепатита В является удаление или постоянное подавление HBV, что позволяет снизить патогенность и инфекционность вируса, уменьшить или подавить некротизирующее воспаление печени, задержать и остановить прогрессирование заболевания, уменьшить и предотвратить печеночную недостаточность, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и их осложнения, и таким образом улучшить качество жизни и продлить время выживания. Противовирусная терапия является ключом к лечению хронического гепатита В. (iii) Препараты для противовирусной терапии Препараты, одобренные во всем мире для лечения хронического гепатита В, включают интерферон, включая обычный интерферон и пегилированный интерферон, а также нуклеозидные аналоги ламивудина, адефовира, энтекавира, типифудина, тенофовира и др. Тимидин а1 также одобрен для лечения хронического гепатита В в Китае. Среди них общий интерферон широко используется у детей, а Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в течение нескольких лет одобрило ламивудин для лечения хронического гепатита В у детей, а недавно одобрило адефовир для детей старше 12 лет. Однако, поскольку долгосрочная эффективность существующих терапевтических мер остается ограниченной, перед началом лечения необходимо рассмотреть индивидуальный подход к лечению, принимая во внимание возраст пациента, тяжесть заболевания, вероятность достижения эффективности, а также потенциальные побочные эффекты препаратов и сопутствующие заболевания, стоимость лечения и пожелания пациента. И интерферон а, и ламивудин могут использоваться в качестве начальной терапии для детей с хроническим гепатитом В, если нет противопоказаний или нет ответа на предыдущее лечение. 1. Интерферон а Генерический интерферон а был одним из первых утвержденных терапевтических средств против ВГВ. Его преимуществами являются определенный курс лечения, относительно длительная эффективность и отсутствие лекарственно-устойчивых мутантных штаммов. У детей с повышенным уровнем АЛТ уровень клиренса HBeAg составил 10% в контрольной группе и 30% в группе лечения интерфероном а, что аналогично эффекту лечения гепатита В у взрослых. Мета-анализ 240 детей показал, что лечение интерфероном а увеличило клиренс HBV-ДНК и HBeAg (ОР 2,2) и способствовало нормализации АЛТ (ОР 2,3) по сравнению с контрольной группой. В Китае в последние годы тысячи случаев хронического гепатита В лечились рекомбинантным интерфероном а, и средняя частота отрицательной конверсии HBeAg и HBV-ДНК составила 30-40%. Наблюдение в течение 4-8 лет показало, что 80%-90% пациентов, у которых после лечения интерфероном а очистился HBeAg, по-прежнему остаются HBeAg-негативными. Исследование, проведенное в Тайване, показало, что частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы также была ниже в группе лечения интерфероном а по сравнению с контрольной группой, но большинство исследований пришли к выводу, что лечение интерфероном только ускоряет серологическую конверсию HBeAg и что долгосрочные преимущества лечения неясны и требуют более глубокой оценки. Эффективные случаи применения интерферона наблюдаются в основном у пациентов с высоким уровнем АЛТ до лечения, низким уровнем вируса в сыворотке крови и инфекциями, не передающимися от матери к ребенку. «Переходное» повышение АЛТ, которое происходит примерно у 20%-40% HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В во время лечения, считается результатом вызванного лечением иммунного ответа, который атакует инфицированные гепатоциты и является предвестником реакции на лечение. Рекомендуемая доза для детей составляет 3-6 МЕ/м2, максимум 10 МЕ, вводимых подкожно три раза в неделю. Рекомендуемый курс лечения HBeAg-положительного хронического гепатита В составляет от 16 недель до 6 месяцев, независимо от того, произошел ли ответ на лечение, а для HBeAg-отрицательного хронического гепатита В более благоприятным является 12-месячный курс. Из-за более длительного курса, необходимого для HBeAg-отрицательного хронического гепатита В, AASLD предпочитает рекомендовать терапию интерфероном а. Наблюдение должно продолжаться в течение 6-12 месяцев после окончания терапии интерфероном а для наблюдения за отсроченным ответом и уточнения того, является ли ответ стойким, чтобы определить необходимость повторного или другого лечения. Интерферон а менее эффективен у людей с высоким уровнем вируса и иммуносупрессией. Лечение детей с хронической HBV-инфекцией с нормальным уровнем АЛТ также неэффективно: уровень очищения от HBeAg составляет менее 10%. Интерферон а противопоказан пациентам с печеночной декомпенсацией из-за возможности обострения гепатита во время лечения. Интерферон а имеет множество побочных эффектов, среди которых наиболее распространены гриппоподобные симптомы, усталость, лейкопения и депрессия. Гриппоподобные симптомы обычно уменьшаются или исчезают через 1 неделю, но усталость, тошнота, выпадение волос и перепады настроения могут сохраняться на протяжении всего курса лечения и в течение нескольких недель после его окончания. Интерферон а также может вызвать обострение или усиление основного иммунного заболевания. Лечение взрослых с хроническим гепатитом В требует снижения дозы из-за побочных эффектов примерно у 1/3 пациентов и досрочного прекращения лечения у 5% пациентов. ПЭГилированный интерферон, который сочетает интерферон и пегилированный гликоль для замедления скорости всасывания и выведения интерферона, может вводиться в виде еженедельных инъекций и первоначально был одобрен для лечения хронического гепатита С. Сейчас он одобрен для лечения хронического гепатита В у взрослых и одобрен для лечения хронического гепатита С у детей в США. Информации о лечении хронического гепатита В у детей недостаточно, и препарат не был одобрен для лечения хронического гепатита В у детей, но существует много предположений, что он может заменить обычный интерферон а для лечения хронического гепатита В у детей. Если лечение интерфероном а у детей не дает результатов, их можно лечить ламивудином. Преимущество ламивудина в том, что он принимается перорально и хорошо переносится. Поскольку препарат имеет более быстрое начало действия, чем интерферон а, а интерферон а не повышает риск декомпенсации у пациентов с циррозом, ламивудин особенно подходит для пациентов с декомпенсированным циррозом или циррозом с риском печеночной недостаточности. Рекомендуемая доза ламивудина для лечения хронического гепатита В у детей в возрасте 2-17 лет составляет 3 мг/кг/день, максимальная доза — 100 мг/день. Уровень конверсии HBeAg через 1 год лечения ламивудином составил 23% по сравнению с 13% в контрольной группе. Серологическая конверсия HBeAg произошла еще у 21% детей, продолжавших лечение в течение 1 года. Недавно сообщалось о стойкости и долгосрочной безопасности эффективности лечения ламивудином у детей с хронической HBV-инфекцией после прекращения приема препарата. При 3-летнем наблюдении сероконверсия HBeAg сохранялась в 82% случаев, прекращенных в течение 1 года лечения ламивудином, и в 90% случаев, прекращенных в течение 2 и более лет лечения. В контрольной группе сероконверсия HBeAg сохранялась в 75% случаев со спонтанной сероконверсией. Побочных эффектов, связанных с длительным лечением, включая влияние на рост и развитие, обнаружено не было, а после прекращения приема препарата не было случаев тяжелого гепатита. Рекомендуемый курс лечения HBeAg-положительного хронического гепатита В в настоящее время, как правило, составляет не менее 1 года:
больные с установленной конверсией HBeAg (не менее 2 месяцев между анализами) должны продолжать лечение в течение 6 месяцев, чтобы уменьшить количество рецидивов после прекращения лечения; больные без конверсии HBeAg должны быть проанализированы индивидуально в соответствии с клиническим/вирусологическим ответом пациента и тяжестью заболевания, прежде чем принимать решение о прекращении или продолжении лечения. При длительном лечении ламивудином увеличивается количество резистентных мутантных штаммов. В исследованиях, проведенных среди взрослых, сообщалось о появлении до 20% устойчивых мутантов через 1 год лечения и до 70% устойчивых мутантов через 5 лет лечения. Появление устойчивых мутантов может усугубить болезнь у некоторых пациентов. Наиболее распространенным мутантным штаммом является мутация YMDD, частота мутаций составляет 19% на 1 году лечения и 64% на 2 году лечения в педиатрических данных. Эффект лечения значительно ниже в мутировавших случаях, чем в не мутировавших. Существует два варианта лечения тех, у кого развивается прорывная инфекция из-за штаммов, устойчивых к ламивудину: лицам с нормальной иммунной функцией без цирроза можно прекратить лечение под тщательным наблюдением; лицам с основным циррозом или иммуносупрессией следует перейти или добавить другие нуклеозидные аналоги, эффективные против мутантных штаммов; данные по безопасности в педиатрии имеются только для адефовира. Пациенты с HBeAg-отрицательной реакцией должны лечиться более 1 года; идеальная продолжительность терапии в настоящее время не может быть определена, а конечная точка терапии должна определяться на основании клинического ответа пациента и тяжести заболевания печени. Для пациентов с иммуносупрессией предпочтительна терапия ламивудином. Интерфероны часто неэффективны или даже вредны у пациентов с пересадкой органов. Пациенты с HBsAg-положительным статусом, находящиеся на иммуносупрессии или получающие химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет вирусного рецидива, а терапия ламивудином должна быть начата незамедлительно до наступления декомпенсации. 3, Адефовир Адефовир (АДВ) — это пуриновый аналог, который был одобрен для безопасного и эффективного применения в течение нескольких лет в качестве терапии первой линии или лечения резистентных к ламивудину случаев у взрослых с хронической HBV-инфекцией. В прошлом году было опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у детей и подростков, в котором приняли участие 173 пациента в 12 центрах в США и 14 центрах в Европе. Исследуемая популяция была разделена на три возрастные группы: 2-6 лет (35 пациентов), 7-11 лет (55 пациентов) и 12-17 лет (83 пациента). Азиатские пациенты составили около 25% исследуемой популяции, причем чуть более половины из них получали предшествующую противовирусную терапию. Более 90% были HBeAg-положительными пациентами с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 раза. Пациенты были случайным образом разделены на лечебную и контрольную группы в соотношении 2:1, при этом концентрация HBV-ДНК до лечения и другие показатели в лечебной и контрольной группах были одинаковыми. Первичной конечной точкой было снижение уровня HBV-ДНК до менее 1000 копий/мл на 48 неделе лечения и нормальный уровень АЛТ. ADV был наиболее эффективен в группе 12-17 лет. Первичная конечная точка лечения была достигнута у 23% пациентов из группы лечения и 0% из группы плацебо-контроля в конце 48 недель лечения. Когда все возрастные группы были проанализированы вместе, 19% пациентов из группы лечения достигли первичной конечной точки лечения по сравнению с 1,7% пациентов из контрольной группы плацебо. Больше случаев в группах 7-11 и 2-6 лет АДВ соответствовали первичной конечной точке лечения (группа 7-11 лет, 17% против 0%; группа 2-6 лет, 13% против 8%), но это не достигло статистической значимости. Вторичные конечные точки включали изменение уровня HBV-ДНК, изменение уровня АЛТ, исчезновение HBeAg и появление анти-HBe, а также исчезновение HBsAg. На протяжении всего периода лечения у всех пациентов, получавших АДВ, наблюдалось статистически значимое снижение уровня HBV-ДНК. Рецидивы АЛТ были выше у пациентов, получавших лечение АДВ, чем в контрольной группе в возрасте 7-11 и 12-17 лет (58% против 16% в возрастной группе 7-11 лет и 64% против 22% в возрастной группе 12-17 лет). Не было статистической разницы в доле исчезновения HBeAg или уровне серологической конверсии в группах лечения и контроля по сравнению с каждой возрастной группой, но наблюдалась эффективная тенденция с уровнем е-сероконверсии 16% в группе лечения и 5% в группе контроля (p=0,051). 1 случай сероконверсии S-антигена произошел в группе АДВ. Адефовир в целом хорошо переносился детьми и подростками, отмечались лишь легкие или умеренные побочные эффекты, не связанные с лечением. В исследовании не было случаев вирусной резистентности. Однако важно отметить, что в исследованиях, проведенных среди взрослых, частота резистентности в течение 1 года составляла 1%, а в течение 5 лет — 29%. Необходимы дополнительные клинические исследования для изучения продолжительности эффективности АДВ, его эффективности у детей младше 12 лет и частоты мутаций у детей при длительном приеме. В настоящее время препарат не рекомендуется в качестве первой линии лечения для детей младшего возраста, если нет таких заболеваний, как цирроз печени. 4.Тимидин а1 Тимидин а1 — искусственно синтезированный иммуномодулирующий препарат. Клинические исследования, проведенные в Китае, показали, что уровень конверсии HBV-DNA и HBeAg в группе, получавшей только тимидин а1, составил 47%, уровень конверсии HBV-DNA и HBeAg в группе, получавшей тимидин а1 в сочетании с интерфероном а, составил 61%, а уровень конверсии HBV-DNA и HBeAg в группе, получавшей только интерферон а, составил 39%. Зарубежные клинические исследования с использованием тимидина а1 не дали стабильных результатов, однако мета-анализ показал, что хотя в конце лечения не было существенной разницы в частоте ответов между группами тимидина а1 и контрольной группой, частота поздних ответов была значительно выше в группе тимидина а1, чем в контрольной группе через 6-12 месяцев после окончания лечения. Поскольку тимидин а1 хорошо переносится, тимидин а1 можно использовать при лечении HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В, у которых есть показания к противовирусной терапии, но которые не могут или не хотят получать интерферон а или ламивудин. Дозировка составляет 1,6 мг подкожно один раз в день, с переходом на два раза в неделю через 12-14 дней в течение 6 месяцев. Более новые препараты, такие как пегилированный интерферон и другие нуклеозидные аналоги, не изучались у детей с хронической инфекцией HBV, но в целом считаются такими же эффективными, как и у взрослых с хроническим гепатитом В. У детей больше внимания следует уделять долгосрочной безопасности и лекарственной устойчивости препаратов. Недавние долгосрочные последующие исследования показывают, что терапия интерфероном обеспечивает ограниченную долгосрочную пользу по сравнению с детьми, не получающими лечения. Поэтому, учитывая имеющиеся ограниченные доказательства долгосрочной пользы лечения и возможные риски после начала лечения, некоторые эксперты рекомендуют не рекомендовать лечение, если нет абсолютных показаний, таких как потенциальная или неизбежная печеночная недостаточность. 5, комбинированная терапия Учитывая неудовлетворительные результаты монотерапии хронической HBV-инфекции, многие исследования обратились к комбинированной терапии. Хотя интерферон и нуклеозидные аналоги или комбинация различных нуклеозидных аналогов показали тенденцию к снижению появления резистентных штаммов, данных недостаточно, чтобы рекомендовать интерферон в комбинации с ламивудином или ламивудин в комбинации с ADV для лечения детей с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B. В некоторых исследованиях были получены лучшие результаты при 8-недельной терапии ламивудином с последующей 10-месячной комбинированной терапией интерфероном и ламивудином у иммунотолерантных детей с хронической HBV-инфекцией, но количество случаев невелико, и требуется дальнейшее подтверждение. Сообщалось, что комбинированная терапия с ламивудином и тимидином а1 улучшает показатели стойкого ответа, но опять же требуется дальнейшее подтверждение. (iv) Мониторинг во время лечения Во время противовирусной терапии необходимо регулярно контролировать и отслеживать соответствующие показатели. Биохимические показатели, включая АЛТ, следует контролировать один раз в месяц в течение 3 последовательных раз после начала лечения и в дальнейшем не реже одного раза в 3 месяца по мере улучшения состояния больного; вирусологические маркеры, такие как HBsAg, HBeAg, анти-HBe и HBV-DNA, следует проверять каждые 3 месяца после начала лечения. Пациент также должен находиться под наблюдением до и во время курса лечения. У пациентов, получающих лечение ламивудином, по мере необходимости следует контролировать показатели крови, креатининфосфата и креатинина сыворотки. Уровень АЛТ и маркеры HBV (включая HBV-ДНК) следует контролировать ежемесячно для выявления раннего рецидива в течение первых 3 месяцев после окончания лечения, а затем каждые 3 месяца (для пациентов с циррозом печени и пациентов со стойкой позитивностью HBeAg/HBV-ДНК) или 6 месяцев (для пациентов с ответом на лечение). У пациентов, не ответивших на лечение, следует провести дальнейший мониторинг, чтобы определить, нет ли замедленного ответа, и при наличии показаний провести повторную терапию. Резюме Лечение хронического гепатита В у детей в последние годы достигло большого прогресса. Противовирусная терапия должна рассматриваться у детей в возрасте 2-17 лет с хронической инфекцией HBV, у которых наблюдается стойкое повышение уровня АЛТ в крови более чем в 2 раза выше верхней границы нормы при активной вирусной репликации, продолжающейся более 3 месяцев. И ламивудин, и интерферон могут быть рассмотрены для детей старше 2 лет, но следует обратить внимание на побочные эффекты интерферона и резистентность к ламивудину. adv менее эффективен у детей младше 12 лет, но частота резистентности к препарату низкая. Стоит отметить, что в Китае до сих пор не существует педиатрической формы ламивудина, и действующие отечественные руководства рекомендуют его только детям старше 12 лет при наличии показаний. ПЭГилированный интерферон и другие нуклеозидные аналоги, включая энтекавир, типифудин и тенофовир, не изучались у педиатрических пациентов с хронической HBV-инфекцией. Затраты и преимущества различных стратегий лечения еще предстоит тщательно оценить. Как более эффективно управлять большим количеством носителей в фазе иммунной толерантности или носителей с умеренно повышенным уровнем АЛТ (менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы), чтобы уменьшить их долгосрочные осложнения, является еще более актуальным вопросом исследования.